- 【藥品名稱】
通用名稱：注射用磷酸氟達(dá)拉濱
漢語拼音：Zhusheyong Linsuanfudalabin - 【成份】磷酸氟達(dá)拉濱。
- 【適應(yīng)癥】
用于B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者至少接受過一個標(biāo)準(zhǔn)的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續(xù)進展。 - 【用法用量】成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)30分鐘，連用5日。然后停藥23日(即28日為1個療程)。療程取決于療效及患者對藥物的耐受性(一般至少需6個療程)。腎功能不全時劑量對腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。肌酐清除率為30-70ml/min時，劑量應(yīng)減少50%，且應(yīng)嚴(yán)密檢測血液學(xué)改變以評價藥物的毒性。若肌酐清除率小于30ml/min，應(yīng)禁用本藥。[國外用法用量參考]成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)約30分鐘，連用5日。28日后繼續(xù)下1個療程。用藥劑量應(yīng)根據(jù)血液或非血液毒性進行調(diào)整。建議在達(dá)到最佳治療效果后，應(yīng)再給藥3個療程。腎功能不全時劑量中度腎功能能損害[肌酐清除率為30-70ml/(min·1.73m的患者，用量應(yīng)降低20%-50%；嚴(yán)重腎功能損害[肌酐清除率小于30ml/(min·1.73m)]的患者，不推薦使用本藥。
- 【不良反應(yīng)】以下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率(常見≥1%，不常見>；0.1%但<；1%)主要源于臨床試驗資料，而沒有考慮與本藥的因果關(guān)系。罕見的不良反應(yīng)(低于0.1%)主要源于上市后的報道。1.心血管系統(tǒng)可見水腫，罕見心衰和心律失常。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)常見周圍神經(jīng)病，少見精神混亂，罕見昏迷和焦慮不安。(2)有研究發(fā)現(xiàn)，高劑量本藥與嚴(yán)重的神經(jīng)毒性(如失明、昏迷和死亡)相關(guān)。靜脈內(nèi)給藥4倍于推薦劑量(一日96mg/m2，連用5-7日)后，36%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而應(yīng)用推薦劑量患者，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如昏迷和焦慮不安)罕見或(精神混亂)少見。3.呼吸系統(tǒng)常見肺炎。4.泌尿生殖系統(tǒng)罕見出血性膀胱炎的報道。5.肝臟少見肝酶和胰腺相關(guān)酶的改變。6.胃腸道(1)常見胃腸異常(如惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹瀉和胃炎)。(2)有報道，本藥不良反應(yīng)主要是與血小板減少相關(guān)的消化道出血。7.血液(1)大多數(shù)患者可見血液學(xué)改變(如白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血)。骨髓抑制可能是嚴(yán)重和有累積效應(yīng)的。本藥對減少T淋巴細(xì)胞數(shù)目長時間的影響可能導(dǎo)致機會感染危險性的增加[包括潛伏病毒的活化(如進行性多灶性腦白質(zhì)病)]。(2)在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞數(shù)目降到最低的中位時間是13日(范圍是3-25日)，血小板是16日(范圍是2-32日)。大多數(shù)患者的基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是基礎(chǔ)疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結(jié)果。8.皮膚(1)常見皮膚紅斑。罕見Stevens－Johnson綜合征或毒性表皮壞死(Lyells綜合征)的報道。(2)有患者在用藥后，既往的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的惡化或驟然爆發(fā)的報道。9.眼常有視覺障礙的報道。罕見病例中會出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明。10.過敏反應(yīng)少見因過敏所致的呼吸困難和咳嗽的反應(yīng)(肺浸潤、肺炎和肺間質(zhì)纖維化)。11.其它(1)有出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征的報道，具體包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿和腎衰竭。腰疼和血尿可以是該綜合征的首發(fā)癥狀。鑒于這種綜合征在用藥后的第1周就可出現(xiàn)，建議對高危人群應(yīng)及早采取預(yù)防措施。(2)有患者在用藥后，出現(xiàn)致命的自身免疫現(xiàn)象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征)的報道。大多數(shù)溶血性貧血的患者在再次接受本藥治療后，可出現(xiàn)癥狀的反復(fù)。此時應(yīng)停藥，輸血(輻射后血液)并使用腎上腺皮質(zhì)激素制劑進行治療。[國外不良反應(yīng)參考]1.心血管系統(tǒng)在臨床試驗(n=133)中，水腫發(fā)生率為8%-19%。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)在臨床試驗(n=133)中，可見虛弱無力(9%-65%)、感覺異常(4%-12%)；激動、精神混亂和昏迷也有報道。還有周圍神經(jīng)病變的報道和“垂腕癥”的個案報道。(2)有使用高劑量本藥(一日100-150mg/m2，連用5-7日)，引起嚴(yán)重的遲發(fā)神經(jīng)毒性的報道。表現(xiàn)為視野缺損、構(gòu)音困難、感覺異常、虛弱無力及癲癇發(fā)作，甚至發(fā)展為雙側(cè)皮質(zhì)盲、意識混亂、痙攣性癱瘓和昏迷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性脫髓鞘可能是導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)的原因。(3)在36位接受過至少1個療程、一日劑量不超過96mg/m2、連用5-7日的患者中，有13位出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其中11位患者出現(xiàn)了視覺缺失。精神狀態(tài)的惡化和進行性腦病也有發(fā)生。此13名患者全部死亡。(4)有引起腦白質(zhì)炎的報道。常見的癥狀有單側(cè)輕偏癱和共濟失調(diào)，并有患者死亡的個案報道。(5)有引起嗜睡和(或)疲倦的報道。3.呼吸系統(tǒng)(1)在臨床試驗(n=133)中，可見肺炎(16%-22%)、咳嗽(10%-44%)、呼吸困難(9%-22%)、鼻竇炎(不超過5%)、咽炎(不超過9%)及上呼吸道感染(2%-16%)。(2)過敏時可見呼吸困難、咳嗽和間質(zhì)性肺浸潤。(3)其它尚有急性呼吸窘迫綜合征、呼吸窘迫、肺出血、肺纖維化和呼吸衰竭。(4)有患者用藥(一日25mg/m2，連用3日，一月1次)10個療程后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)合胞病毒(RSV)肺部感染的個案報道。4.肌肉骨骼系統(tǒng)(1)有出現(xiàn)肌無力的報道，但尚不清楚這是否為一種神經(jīng)毒性的前驅(qū)癥狀。(2)在臨床試驗(n=133)中，4%-16%的患者出現(xiàn)肌痛。(3)有出現(xiàn)骨髓4維化的個案報道，但與本藥的關(guān)系尚不明確。5.泌尿生殖系統(tǒng)在臨床試驗(n=133)中，可見排尿困難(3%-4%)和感染(2%-15%)。極少有出現(xiàn)出血性膀胱炎的報道。6.肝臟有聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(首日1000mg/m2)和本藥(20mg/m2，連用5日)3個療程，治療非霍奇金淋巴瘤，由于腺病毒感染而發(fā)生嚴(yán)重的爆發(fā)性肝功能衰竭的個案報道。7。胃腸道(1)在臨床試驗(n=133)中，可見惡心和(或)嘔吐(31%-36%)、腹瀉(13%-15%)、畏食(7%-34%)、
- 【禁忌】1.禁忌癥(1)對本藥過敏者(國外資料)。(2)嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。(3)失代償性溶血性貧血的患者。(4)孕婦。(5)哺乳期婦女。2.慎用(1)骨髓抑制者(國外資料)。(2)腎功能不全者(國外資料)。(3)有免疫缺陷的患者。(4)有機會性感染病史的患者。(5)肝功能不全者。3.藥物對兒童的影響兒童用藥的安全性與有效性尚未確定。4.藥物對妊娠的影響國內(nèi)資料中建議孕婦禁用本藥，用藥期間及停藥后6個月內(nèi)應(yīng)避免懷孕；美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為D級。5.藥物對哺乳的影響尚不確定本藥是否能分泌入乳汁，但在動物試驗中，本藥及其代謝產(chǎn)物可進入乳汁，因此，哺乳期婦女用藥時應(yīng)停止哺乳。6.用藥前后及用藥時應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測治療期間應(yīng)定期(一周至少1次)監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)。
- 【注意事項】藥物-藥物相互作用。1.用藥期間接種活疫苗(如輪狀病毒疫苗)，可使免疫應(yīng)答降低，導(dǎo)致患者被活疫苗感染。建議用藥期間不應(yīng)接種活疫苗。白血病緩解患者在結(jié)束化療至少3個月后，方能接種活疫苗。2.與噴司他丁合用，可增加發(fā)生嚴(yán)重肺毒性的風(fēng)險。不推薦兩藥合用。3.腺苷吸收抑制藥(如雙嘧達(dá)莫)可減弱本藥的療效。
- 【藥理毒理】1.藥效學(xué)本藥系阿糖腺苷的2-氟，5-磷酸化衍生物。阿糖腺苷是一種合成的嘌呤類抗代謝藥，雖然它是一種有效的抗病毒藥，但由于它的低溶解度和腺嘌呤脫氨基酶的快速脫氨基作用，使體內(nèi)抗腫瘤活性受到限制，因此可作為一種潛在的抗癌藥。本藥是在阿糖腺苷的嘌呤環(huán)第2位上以氟原子取代和第5’位上加上一個磷酸基而形成，提高了其溶解度，并可抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。本藥在體內(nèi)被血清磷酸酶去磷酸化成為2-氟-阿糖腺苷(9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤)后，可被細(xì)胞攝取，然后被轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸鹽。該代謝產(chǎn)物是DNA合成的競爭性抑制劑。已有的數(shù)據(jù)表明，本藥能抑制幾種酶的活性，包括DNA聚合酶、核糖核酸還原酶、腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移酶。曾有報道，本藥對T細(xì)胞的作用強于B細(xì)胞；但是，臨床治療B細(xì)胞性惡性瘤有效。臨床前研究顯示，本藥對和L白血病、CD乳腺癌、LX-1人類異種皮移植癌和其它動物及人類的腫瘤細(xì)胞有較強的抗腫瘤活性。在Ⅰ期試驗時，本藥的劑量限制性毒性反應(yīng)是骨髓抑制，高劑量時可見神經(jīng)毒性。本藥治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤中的作用較強。2.藥動學(xué)用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病時，靜脈注射后7-21周可起效?？诜o藥1.1-1.2小時可達(dá)血藥峰濃度，曲線下面積為1760-3016(ng·h)/ml；靜脈給藥曲線下面積為3060(ng·h)/ml；皮下給藥曲線下面積為4.56(ng·h)/ml。多次靜脈給藥藥效可維持65-91周；對非霍奇金淋巴瘤患者，多次給藥藥效可維持2-20個月。本藥口服后生物利用度為54%-56%，皮下給藥的生物利用度為靜脈注射的1.05倍。本藥分布半衰期為57分鐘，分布容積為98L/m2。代謝產(chǎn)物為2-氟-阿糖腺苷(有活性)和2-氟-腺嘌呤-5-三磷酸鹽。約40%經(jīng)腎排泄，總體清除率為8.9L/(m2·h)。原型藥物的清除半衰期為10.3-20小時。
- 【貯藏】室溫(最高溫度30℃)保存。
- 【有效期】暫定24個月
如有問題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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