- 【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：鹽酸替羅非班氯化鈉注射液
商品名稱(chēng)：欣維寧
英文名稱(chēng)：Tirofiban Hydrochloride and Sodium Chloride Injection - 【成份】本品的主要成份為鹽酸替羅非班，輔料為氯化鈉。
- 【性狀】本品為無(wú)色澄明液體。
- 【適應(yīng)癥】
本品與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預(yù)防心臟缺血事件，同時(shí)也適用于冠脈缺血綜合征病人進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。 - 【規(guī)格】100ml:鹽酸替羅非班5mg與氯化鈉0.9g 。
- 【用法用量】本品僅供靜脈使用，需有無(wú)菌設(shè)備。本品可與肝素聯(lián)用，從同一液路輸入。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長(zhǎng)時(shí)間負(fù)荷輸入。還應(yīng)注意根據(jù)病人體重計(jì)算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。
1.不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞。 鹽酸替羅非班注射液與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4ug/kg/min，起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1ug/kg/min的速率維持滴注。在驗(yàn)證療效的研究中，本品與肝素聯(lián)用滴注一般至少持續(xù)48小時(shí)，并可達(dá)108小時(shí)。病人平時(shí)接受本品71.3小時(shí)。在血管造影術(shù)期間可持續(xù)滴注，并在血管成形術(shù)/動(dòng)脈內(nèi)斑塊切除術(shù)后持續(xù)滴注12-24小時(shí)。當(dāng)病人激活凝血時(shí)間小于180秒或停用肝素后2-6小時(shí)應(yīng)撤去動(dòng)脈鞘管。
2.血管成形術(shù)/動(dòng)脈內(nèi)斑塊切除術(shù)： 對(duì)于血管成形術(shù)/動(dòng)脈內(nèi)斑塊切除術(shù)病人開(kāi)始接受本品時(shí)，本品應(yīng)與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始推注量為10ug/kg，在3分鐘內(nèi)推注完畢，而后以0.15ug/kg/min的速率維持滴注。本品維持量滴注應(yīng)持續(xù)36小時(shí)。以后，停用肝素。如果病人激活凝血時(shí)間小于180秒應(yīng)撤掉動(dòng)脈鞘管。
3.嚴(yán)重腎功能不全病人： 如上面調(diào)整劑量表所特別指出的，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的病人(肝素清除率小于30ml/min)，本品的劑量應(yīng)減少.0%見(jiàn)注意事項(xiàng)，嚴(yán)重腎功能不全，藥代動(dòng)力學(xué)，病人的特點(diǎn)，腎功能不全)。
4.其他病人： 對(duì)于老年病人(參見(jiàn)老年患者用藥)或女性病人不推薦調(diào)整劑量。
5.使用說(shuō)明。 在使用之前應(yīng)肉眼檢查顆粒及變色。根據(jù)上表按體重調(diào)整適當(dāng)?shù)慕o藥速度。任何剩余溶液都須丟棄。本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品﹑多巴酚丁胺﹑多巴胺﹑鹽酸腎上腺素﹑呋塞米﹑利多卡因﹑鹽酸咪達(dá)唑侖﹑硫酸嗎啡﹑硝酸甘油﹑氯化鉀﹑鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮(安定)在同一條靜脈輸液管路中使用。 - 【不良反應(yīng)】1.根據(jù)文獻(xiàn)資料，本品與肝素和阿司匹林聯(lián)合治療時(shí)，與藥物有關(guān)的最常見(jiàn)不良事件是出血(研究者的報(bào)告通常是滲出或輕度出血)。
(1)除有禁忌癥外，病人均接受阿司匹林治療。+血紅蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一個(gè)確定部位的出血﹑顱內(nèi)出血或心包填塞。
(2)血紅蛋白下降30g/L，伴有已知部位的出血﹑自發(fā)性肉眼血尿﹑嘔血或咯血。
(3)在PRISM-PLUS研究中鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組或?qū)φ战M(接受肝素治療)均未報(bào)告有顱內(nèi)出血。在RESTORE研究中顱內(nèi)出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組為0.1%，而對(duì)照組(接受肝素治療)為0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和對(duì)照組分別為0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和對(duì)照組分別為0.6%和0.3%。
(4)接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療或肝素單獨(dú)治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療的患者與肝素單獨(dú)治療的患者相比，其出血的危險(xiǎn)性增加相似。對(duì)這些人群不需調(diào)整劑量(參見(jiàn)用法用量，其他病人)。
(5)接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療的患者較對(duì)照組更易出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療后可逆轉(zhuǎn)。血小板下降到小于90，000mm3的患者百分比為1.5%。血小板下降到小于50，000mm3患者百分比為0.3%。血小板下降見(jiàn)于無(wú)血小板減少癥病史并再次使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的病人。
(6)在鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療組最常見(jiàn)的(發(fā)生率大于1%)與藥物相關(guān)的非出血性不良反應(yīng)有惡心(1.7%)﹑發(fā)熱(1.5%)和頭痛(1.1%);在對(duì)照組中它們的發(fā)生率分別為1.4%﹑1.1%和1.2%。
(7)在臨床研究中，不良事件的發(fā)生率在不同的種族﹑有無(wú)高血壓﹑糖尿病或高膽固醇血癥的患者中通常是相似的。
(8)非出血性不良事件的總發(fā)生率在女性患者(與男性患者相比)和老年患者(與年輕患者相比)中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和肝素單獨(dú)治療組是相似的(參見(jiàn)上述的出血性事件)。
2.以下不良反應(yīng)在上市后也有報(bào)道:
出血:顱內(nèi)出血﹑腹膜后出血﹑心包積血﹑肺(肺泡)出血和脊柱硬膜外血腫。致使性出血罕見(jiàn)。全身:急性及/或嚴(yán)重血小板計(jì)數(shù)減少可伴有寒戰(zhàn)﹑輕度發(fā)熱或出血并發(fā)癥。超敏感性:嚴(yán)重變應(yīng)性反應(yīng)包括過(guò)敏性反應(yīng)。在替羅非班輸注第一天，初次治療時(shí)以及再次使用時(shí)均有過(guò)敏性病例發(fā)生的報(bào)導(dǎo)。有些病例伴有嚴(yán)重的血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù)＜10000/mm3 )。
3.實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果： 接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療的患者最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室不良事件與出血相關(guān)。發(fā)現(xiàn)有血紅蛋白、血球壓積和血小板計(jì)數(shù)下降。也可見(jiàn)尿和大便隱血增加。 - 【禁忌】鹽酸替羅非班禁用于對(duì)其任何成分過(guò)敏的患者。由于抑制血小板聚集可增加出血的危險(xiǎn)，所以鹽酸替羅非班禁用于有活動(dòng)性?xún)?nèi)出血、顱內(nèi)出血史、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)脈瘤的患者;也禁用于那些以前使用鹽酸替羅非班出現(xiàn)血小板減少的患者。
- 【注意事項(xiàng)】鹽酸替羅非班應(yīng)慎用于下列病人:
1.近期(1年內(nèi))出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血。
2.已知的凝血障礙﹑血小板異?；蜓“鍦p少病史。
3.血小板計(jì)數(shù)小于150，000/mm3。5.1年內(nèi)的腦血管病史。6.1個(gè)月內(nèi)的大的外科手術(shù)或嚴(yán)重軀體創(chuàng)傷史。
4.近期硬膜外的手術(shù)。
5.病史﹑癥狀或檢查結(jié)果為壁間動(dòng)脈瘤。
6.嚴(yán)重的未控制的高血壓(收縮壓大于180mmHg和/或舒張壓大于110mmHg)。
7.急性心包炎。
8.出血性視網(wǎng)膜病。
9.慢性血液透析。
10.出血的預(yù)防。因?yàn)辂}酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯(lián)用的安全性尚未確定。鹽酸替羅非班治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人有無(wú)潛在的出血。當(dāng)出血需要治療時(shí)，應(yīng)考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。
11.曾有報(bào)道發(fā)生致命性出血(見(jiàn)不良反應(yīng))。股動(dòng)脈穿刺部位:鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發(fā)生率，特別是在股動(dòng)脈鞘管穿刺部位。當(dāng)要進(jìn)行血管穿刺時(shí)要注意確保只穿刺股動(dòng)脈的前壁，避免用Seldinger(穿透)技術(shù)使鞘管進(jìn)入。鞘管拔出后要注意正確止血并密切觀察。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè):在鹽酸替羅非班治療前﹑推注或負(fù)荷輸注后6小時(shí)內(nèi)以及治療期間至少每天要監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)﹑血紅蛋白和血球壓積(如果證實(shí)有顯著下降需更頻繁)。在原先接受過(guò)血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的病人應(yīng)當(dāng)考慮盡早監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。如果病人的血小板計(jì)數(shù)下降到小于90，000/mm3，則需要再進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)以排除假性血小板減少。如果已證實(shí)有血小板減少，則須停用鹽酸替羅非班和肝素，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)和治療。此外，在治療前應(yīng)測(cè)定活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)，并且應(yīng)當(dāng)反復(fù)測(cè)定APTT仔細(xì)監(jiān)測(cè)肝素的抗凝效應(yīng)并據(jù)此調(diào)整劑量(見(jiàn)用法用量)。有可能發(fā)生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產(chǎn)品如血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)用時(shí)尤其可能。
12.嚴(yán)重腎功能不全。在臨床研究中，已證明有嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者其替羅非班血漿清除率下降。對(duì)于這樣的病人應(yīng)減少本品的劑量(參見(jiàn)用法用量)。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】1. 對(duì)妊娠婦女尚沒(méi)有進(jìn)行適當(dāng)且對(duì)照良好的研究。在妊娠期間鹽酸替羅非班只可用于以證明對(duì)胎兒潛在的益處大于潛在的危險(xiǎn)時(shí)。
2. 尚不知鹽酸替羅非班是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以排泌到人乳汁中，而且可能對(duì)哺乳的嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，所以要根據(jù)此藥對(duì)母親的重要性來(lái)決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。 - 【兒童用藥】?jī)和盟幍陌踩院陀行陨形创_定。
- 【老年用藥】在臨床研究中，鹽酸替羅非班對(duì)老年病人（≥65歲）的有效性與對(duì)年輕病人（＜65歲）的相似。老年病人接受本品和肝素聯(lián)合治療或者肝素單獨(dú)治療比年輕病人有較高的出血發(fā)生率。不考慮年齡因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)用治療的患者與單獨(dú)應(yīng)用肝素的患者相比其出血解除性的增加相似。非出血性不良事件的總發(fā)生率在老年患者要高一些（與年輕患者相比）；但在老年患者中，鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療和肝素單獨(dú)治療相比，非出血性不良事件的發(fā)生率相似。不需要調(diào)整劑量（參見(jiàn)用法用量，其他病人）。
- 【藥物相互作用】1.對(duì)于鹽酸替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進(jìn)行了研究。
2.鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)用時(shí)，比單獨(dú)使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加(參見(jiàn)不良反應(yīng))。當(dāng)鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物(如華法令)合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，出血的預(yù)防)。
3.在臨床研究中鹽酸替羅非班與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體抗炎藥(NSAIDS)及硝酸酯類(lèi)聯(lián)用，未見(jiàn)有臨床意義上的不良相互作用。
4.在PRISM研究(血小板受體抑制對(duì)缺血綜合征的治療)一個(gè)亞組的病人(n=762)中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對(duì)替羅非班的血漿清除率沒(méi)有具臨床意義的相互作用。這些藥物是: 醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫(kù)酯鈉、依那普利、呋塞米、優(yōu)降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類(lèi)、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。 - 【藥物過(guò)量】1.臨床試驗(yàn)中，曾由于疏忽導(dǎo)致替羅非班過(guò)量，分別發(fā)生在推注和負(fù)荷滴注時(shí)，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。
2.過(guò)量用藥最常見(jiàn)的表現(xiàn)是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導(dǎo)管部位的輕度出血 (參見(jiàn)注意事項(xiàng)，出血的預(yù)防) 。
3.過(guò)量使用替羅非班時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人的臨床情況適當(dāng)中斷治療或調(diào)整滴注劑量。鹽酸替羅非班可通過(guò)血液透析清除。 - 【藥理毒理】1.藥理作用: 血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合癥即不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥的主要病理生理學(xué)問(wèn)題。 鹽酸替羅非班是一種非肽類(lèi)的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過(guò)程有關(guān)的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。 體外試驗(yàn)顯示，鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺苷 (ADP) 誘導(dǎo)的血小板聚集及延長(zhǎng)健康人與冠心病病人的出血時(shí)間 (BT) ，這表明鹽酸替羅非班可強(qiáng)效抑制血小板功能。抑制的時(shí)間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。 鹽酸替羅非班注射液以0.15μg/kg/min的速度輸注4小時(shí)，與阿司匹林合用可近乎最大程度地抑制血小板聚集，對(duì)延長(zhǎng)出血時(shí)間有輕度的相加作用。 在不穩(wěn)定型心絞痛病人，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案 (在肝素及阿司匹林應(yīng)用條件下負(fù)荷輸入0.4μg/kg/min30分鐘，而后0.1μg/kg/min至48小時(shí)) ，于輸注期間可以抑制體外ADP誘導(dǎo)的血小板聚集約90%及延長(zhǎng)出血時(shí)間2.9倍。在30分鐘負(fù)荷輸注時(shí)可迅速抑制并在輸注期間保持這種抑制程度。 在冠脈血管成形術(shù)病人中應(yīng)用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案 (負(fù)荷量10μg/kg靜脈推注，在5分鐘內(nèi)推注完畢，而后以0.15μg/kg/min維持輸注16-24小時(shí)) ，與肝素及阿司匹林聯(lián)用，幾乎對(duì)所有病人都可達(dá)到抑制體外ADP誘導(dǎo)的血小板聚集大于90%。5分鐘推注并維持輸注可快速達(dá)到近乎最大程度的抑制。停止輸注替羅非班后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。
2.毒理研究: 鹽酸替羅非班對(duì)小鼠或大鼠單次靜脈用的半數(shù)致死量 (LD50) 大約是＞5mg/kg。5mg/kg的最大劑量 (為推薦每日人體用劑量的22倍) 受化合物溶解度和最大可接受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對(duì)小鼠的單次口服用LD50大約是＞500mg/kg。在靜脈或口服給藥的研究中，未見(jiàn)到死亡、異常體征或與藥物相關(guān)的體重改變。 在大鼠及狗中經(jīng)一系列連續(xù)靜脈輸注5周的毒性研究評(píng)估了鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達(dá)108小時(shí)都無(wú)需停藥。 鹽酸替羅非班的潛在致癌危險(xiǎn)性尚未作過(guò)評(píng)估。 鹽酸替羅非班在微生物及V-79哺乳類(lèi)細(xì)胞的致突變實(shí)驗(yàn)為陰性。此外，在實(shí)驗(yàn)室堿性洗出液及染色體畸變實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)直接遺傳毒性。在這些檢驗(yàn)中替羅非班的濃度高達(dá)30mmol/L，相當(dāng)于人推薦治療劑量平均血漿濃度的20000倍以上。文獻(xiàn)資料顯示，鹽酸替羅非班注射液經(jīng)靜脈用量達(dá)5mg/kg (推薦用于人每日最大劑量的22倍) 在雄性小鼠骨髓細(xì)胞中未誘發(fā)染色體畸變。 在雄性及雌性大鼠用鹽酸替羅非班靜脈劑量至5mg/kg/日的一項(xiàng)研究中，未見(jiàn)對(duì)生育及生殖能力有何影響。這些劑量大約是推薦用于人體每日最高劑量的22倍以上。大鼠及兔的發(fā)育毒性研究也未見(jiàn)對(duì)母體或幼胎有毒性證據(jù)。再有，通過(guò)宮內(nèi)接觸及哺乳對(duì)大鼠性成熟的一項(xiàng)潛在發(fā)育毒性研究表明關(guān)于死亡、生長(zhǎng)、發(fā)育及F1代性成熟未見(jiàn)與藥物相關(guān)的影響。在有關(guān)發(fā)育毒性研究中，靜脈輸注鹽酸替羅非班最高劑量達(dá)5mg/kg/日 (推薦用于人每日最大劑量的22倍) 。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】1.在0.01-25μg/ml的濃度范圍內(nèi)，替羅非班與血漿蛋白結(jié)合率不高，其結(jié)合率與藥物濃度無(wú)關(guān)。人體血漿中不結(jié)合部分為35%。替羅非班的穩(wěn)態(tài)分布容積范圍為22-42升。替羅非班可以通過(guò)大鼠及兔的胎盤(pán)。
2.分析以及14C標(biāo)記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產(chǎn)物情況，表明其放射性主要來(lái)自未改變的替羅非班，循環(huán)血漿放射性主要來(lái)自未改變的替羅非班 (用藥后達(dá)10小時(shí)) 。這些資料提示替羅非班的代謝有限。
3.在健康的人中以14C標(biāo)記替羅非班單次靜脈給藥后，在尿液、糞便中探測(cè)到的放射性分布分別占給藥量的66%、23%，探測(cè)到的總放射性約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。
4.在健康人中替羅非班血漿清除率范圍從213至314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%-69%，半衰期范圍從1.4至1.8小時(shí)。
5.在冠心病病人中替羅非班血漿清除率范圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期范圍從1.9至2.2小時(shí)。在大鼠中，替羅非班可泌入乳汁。
6.病人的特點(diǎn)：
性別：冠心病病人中替羅非班的血漿清除率男女相似。
老年人：與較年輕病人 (年齡≤65歲) 相比，年齡＞65歲的老年冠心病病人替羅非班血漿清除率約降低19-26%。
種族：不同種族病人未見(jiàn)血漿清除率有差異。
肝功能不全：在輕中度肝功能不全病人中，替羅非班的血漿清除率與健康人沒(méi)有明顯差異。
腎功能不全：在血漿肌酐清除率＜30ml/min的病人包括需要血液透析的病人中，替羅非班的血漿清除率降低到有臨床意義的程度 (＞50%) (參見(jiàn)用法用量，嚴(yán)重腎功能不全病人) 。替羅非班可以通過(guò)血液透析清除。 - 【貯藏】室溫，密封保存。
- 【包裝】輸液瓶，100ml/瓶
- 【有效期】暫定18個(gè)月
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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