- 【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：硫酸茚地那韋膠囊
英文名稱(chēng)：Indinavir Sulfate Capsules - 【成份】本品主要成份硫酸茚地那韋。
- 【性狀】本品為硬膠囊劑，內(nèi)含白色或類(lèi)白色顆粒性粉末。
- 【適應(yīng)癥】
本品適用于治療成人及兒童HIV-1感染。 - 【規(guī)格】0.2g×60粒。
- 【用法用量】本品的推薦劑量：成人為每8小時(shí)口服800mg（通常給予2粒400mg膠囊）。用本品治療必須以每天2.4g的推薦劑量開(kāi)始。兒童患者（3歲及3歲以上可口服膠囊的兒童）：本品的推薦劑量為每8小時(shí)口服500mg/m2。兒童劑量不能超過(guò)成人劑量每8小時(shí)800mg。本品尚未在3歲以下兒童中進(jìn)行過(guò)研究。
- 【不良反應(yīng)】與本品有關(guān)的不良反應(yīng)多數(shù)是輕微的，且不需停藥。
- 【禁忌】本品禁用于對(duì)其任何成份在臨床上有明顯過(guò)敏反應(yīng)的患者。本品不能與特非那定、西沙比利、阿司咪唑、三唑侖、咪唑安定、匹莫齊特或麥角衍生物同時(shí)服用。本品抑制CYP3A4而引起上述藥物血漿濃度增高，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至危及生命的不良反應(yīng)。
- 【注意事項(xiàng)】1. 腎結(jié)石:服用本品后有發(fā)生過(guò)腎結(jié)石的報(bào)道。某些病例的腎結(jié)石與腎功能不全或急性腎功能衰竭有關(guān)，其中大多數(shù)病例的腎功能不全和急性腎功能衰竭是可逆的。如果出現(xiàn)腎結(jié)石的癥狀和體征，如伴有或不伴有血尿（包括鏡檢血尿）的腰痛，可考慮在腎結(jié)石急性發(fā)作期暫停治療（如暫停1-3天）或者中斷治療。建議所有服用本品的患者攝取足夠的水量。（見(jiàn)不良反應(yīng)上市后經(jīng)驗(yàn)）本品上市后，對(duì)患有無(wú)癥狀的嚴(yán)重白細(xì)胞尿（高倍視野＞100個(gè)細(xì)胞）的患者服用本品的跟蹤報(bào)道中，罕有伴隨髓質(zhì)鈣化和皮質(zhì)萎縮的間質(zhì)性腎炎發(fā)生的報(bào)道。對(duì)此類(lèi)患者，須確保進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。急性溶血性貧血:已有急性溶血性貧血的報(bào)道，某些病例較嚴(yán)重且進(jìn)展迅速。一經(jīng)診斷明確，應(yīng)對(duì)溶血性貧血實(shí)施相應(yīng)的治療，其中可以包括中斷使用本品。
2. 肝炎:服用本品的患者中有出現(xiàn)肝炎，包括極少數(shù)肝功能衰竭的報(bào)道。由于這些患者中大多數(shù)伴有其它具有混淆作用的醫(yī)學(xué)情況和/或正在接受聯(lián)合性療法，因此本品與這些不良事件的因果關(guān)系尚不能確定。
3.高血糖:接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染的患者中已有新發(fā)生糖尿病或高血糖，或者原有的糖尿病加重的報(bào)道。許多報(bào)道的病例伴有其它具有混淆作用的醫(yī)學(xué)情況，某些患者還需使用與糖尿病或高血糖的進(jìn)展有關(guān)的藥物治療。其中的一些患者需要開(kāi)始使用或調(diào)整胰島素劑量或使用口服降血糖藥治療。其中某些病例出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒。
4. 大多數(shù)病例可繼續(xù)接受蛋白酶抑制劑的治療，也有一些病例需中斷或停止治療。某些患者，不論在治療前有或沒(méi)有糖尿病，在停止使用蛋白酶抑制劑后仍存在高血糖。蛋白酶抑制劑與這些不良事件的因果關(guān)系尚未確定。
5. 免疫重建綜合征:在接受包括本品的聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中，有免疫重建綜合征的報(bào)道。在聯(lián)合治療的初始階段，病人的免疫系統(tǒng)會(huì)被引發(fā)炎癥反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)可能增加頑固性或殘存的機(jī)會(huì)感染。對(duì)此情況，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)和治療。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未對(duì)孕婦進(jìn)行足夠的和嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究。只有在可能的受益超過(guò)對(duì)胎兒可能的危險(xiǎn)時(shí)，方可在妊娠期使用本品。
- 【兒童用藥】本品適宜于3歲及3歲以上可口服膠囊的兒童患者（見(jiàn)兒童患者用法及劑量）。本品尚未在3歲以下患者中進(jìn)行研究。
- 【老年用藥】老年患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。應(yīng)慎用。
- 【藥物相互作用】本品不適宜與辛伐他汀或洛伐他汀合用。當(dāng)?shù)鞍酌敢种苿┌ū酒放c其它通過(guò)CYP3A4途徑代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（如atorvastatin或cerivastatin）合用時(shí)，肌病（包括橫紋肌溶解）的危險(xiǎn)性增加。
- 【藥物過(guò)量】尚未明確。
- 【藥理毒理】藥理作用
硫酸茚地那韋是一種人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑。
作用機(jī)理：HIV蛋白酶是在傳染性HIV中發(fā)現(xiàn)的使病毒聚合蛋白前體裂解成單個(gè)功能蛋白的一種酶。茚地那韋可與該蛋白酶的活性部位結(jié)合并抑制其活性。這種抑制作用阻斷了病毒聚合蛋白的裂解，導(dǎo)致不成熟的非傳染性病毒顆粒形成。
體外抗病毒活性：HIV對(duì)茚地那韋的體外敏感性與人體內(nèi)茚地那韋對(duì)HIV復(fù)制的抑制率的相關(guān)性尚未確立。HIV變異體（包括適應(yīng)于實(shí)驗(yàn)室的變異體、初期臨床分離株和對(duì)核苷類(lèi)似物及非核苷類(lèi)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的臨床分離株）經(jīng)常感染不同類(lèi)型的細(xì)胞，采用淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞起源的細(xì)胞株和外周血淋巴細(xì)胞測(cè)定了茚地那韋對(duì)上述病毒株的體外活性，結(jié)果其IC95范圍為25～100nM。在與核苷類(lèi)似物齊多夫定、地丹諾辛及一種非核苷類(lèi)抑制劑合并用藥的體外研究中，茚地那韋顯示出協(xié)同作用。
耐藥性：在一些使用茚地那韋的患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)該藥敏感性下降的HIV分離株。病毒的耐藥性與突變?cè)黾佑嘘P(guān)，這些突變導(dǎo)致病毒蛋白酶上替換氨基酸的表達(dá)。已證實(shí)11個(gè)氨基酸殘基位點(diǎn)的替換與耐藥性有關(guān)。耐藥性由這些位點(diǎn)多種氨基酸替換的共同表達(dá)所介導(dǎo)，更高程度的耐藥通常與更大量的替換有關(guān)。
交叉耐藥性：茚地那韋與蛋白酶抑制劑ritonavir之間有交叉耐藥性。茚地那韋與其它HIV蛋白酶抑制劑之間也觀察到不同程度的交叉耐藥性。
毒理研究
遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、體外DNA片斷堿性洗脫試驗(yàn)、體內(nèi)外染色體畸變?cè)囼?yàn)、體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞誘變?cè)囼?yàn)均未見(jiàn)本品有致突變作用或遺傳毒性。
生殖毒性：在全身暴露量相當(dāng)于或略高于臨床劑量下的人體暴露量時(shí)，未見(jiàn)雌性大鼠的交配、生育力、胎仔存活率及雄性大鼠的交配行為產(chǎn)生與給藥相關(guān)的影響。另外，未給藥的雌性動(dòng)物與給藥后的雄性動(dòng)物交配，也未見(jiàn)生育力受影響。
分別對(duì)家兔、犬和大鼠進(jìn)行了致畸敏感期毒性研究，劑量分別達(dá)240、80和640mg/kg/日。這些試驗(yàn)的最高劑量所產(chǎn)生的全身暴露量相當(dāng)于或略高于人體暴露量。結(jié)果未見(jiàn)家兔和犬產(chǎn)生與給藥相關(guān)的外觀、內(nèi)臟或骨骼改變。未見(jiàn)大鼠產(chǎn)生與給藥相關(guān)的外觀和內(nèi)臟改變，但大鼠可見(jiàn)與給藥相關(guān)的肋骨增加（相當(dāng)于或低于人體暴露量時(shí)）和頸肋增加（相當(dāng)于或略高于人體暴露量時(shí)）。在以上三種動(dòng)物中未見(jiàn)胚胎/胎仔存活率或胎仔重量受影響。 家兔母體給予本品240mg/kg/日后1小時(shí)，在胎仔血漿中檢測(cè)不到該藥，給藥2小時(shí)后胎仔血漿藥物水平約為母體的3%。犬母體給予本品80mg/kg/日后1小時(shí)和2小時(shí)，胎仔血漿藥物水平約為母體的50%。大鼠母體給予本品40和640mg/kg/日后1小時(shí)和2小時(shí)，胎仔血漿藥物水平分別約為母體的10％～15%和10％～20%。 妊娠最后3個(gè)月的獼猴及新生獼猴分別給予本品，劑量均達(dá)160mg/kg，每日兩次。新生猴給藥時(shí)，茚地那韋可引起新生動(dòng)物短暫的生理性高膽紅素血癥加劇，其血清膽紅素值約為對(duì)照組動(dòng)物的4倍。但在獼猴妊娠最后3個(gè)月給藥，其新生猴未見(jiàn)類(lèi)似的反應(yīng)。對(duì)于獼猴，母體給藥40、80、160mg/kg，每日兩次后1小時(shí)，胎仔血漿藥物水平約為母體的1％～2%。 哺乳期大鼠試驗(yàn)提示茚地那韋可分泌至乳汁中。茚地那韋是否可分泌至人乳汁中尚不清楚。
致癌性：用小鼠和大鼠進(jìn)行了致癌性研究，未見(jiàn)本品引起小鼠腫瘤發(fā)生率增加；大鼠的最高給藥劑量為640mg/kg/日（大鼠的日全身暴露量約為臨床劑量下人體暴露量的1.3倍）時(shí)，僅見(jiàn)雄鼠甲狀腺腺瘤的發(fā)生率明顯增加。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收：空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，茚地那韋被快速吸收，在0.8小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值（n=11）。超過(guò)用藥劑量200～1000mg范圍應(yīng)用茚地那韋，健康人和HIV-1患者體內(nèi)的血漿濃度增長(zhǎng)均略高于相應(yīng)成比例劑量的增加。每8小時(shí)服藥800mg，穩(wěn)態(tài)AUC（血漿濃度-時(shí)間曲線下面積）是27,813nM·hr(n=16)，Cmax（血漿峰濃度）是11,144nM(n=16)，谷濃度是211nM(n=16)。在穩(wěn)定狀態(tài)，用藥間歇期的茚地那韋平均血漿濃度超過(guò)HIV-1的IC95。由于半衰期短（1.8小時(shí)，n=10），在多次每8小時(shí)用藥800mg后，血漿濃度只有輕度升高（12%）。在每6小時(shí)給藥600mg，連續(xù)給藥70周后，血漿的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有變化。單次給藥800mg的生物利用度大約是65%。 HIV感染的兒童患者，每8小時(shí)服用茚地那韋膠囊500mg/m2，AUC0-8hr是27，412nM·hr(n=34)，Cmax是12，182nM(n=34)，谷濃度是122nM(n=29)，AUC和Cmax值與HIV感染的成人患者服用推薦劑量每8小時(shí)800mg后測(cè)得的值大致相似，但谷濃度較成人低。 食物對(duì)口服藥吸收的影響 當(dāng)茚地那韋與高熱量、高脂、高蛋白飲食同時(shí)服用時(shí)，將導(dǎo)致藥物吸收速度緩慢，吸收量減少，AUC降低約80%，Cmax降低約85%（n=10）。與清淡飲食同服時(shí)（如果醬面包、蘋(píng)果汁、混有脫脂奶和糖的咖啡或玉米片、脫脂奶和糖）導(dǎo)致AUC和Cmax降低2～8%，與清淡飲食同服6～8小時(shí)后，茚地那韋血漿濃度相當(dāng)于相應(yīng)空腹?fàn)顟B(tài)的數(shù)值。 口服茚地那韋硫酸鹽（取自打開(kāi)的膠囊）與蘋(píng)果醬混合物后，藥代動(dòng)力學(xué)與空腹?fàn)顟B(tài)下口服茚地那韋膠囊的大致相當(dāng)。感染HIV的兒童患者，服用混在蘋(píng)果醬中的茚地那韋后，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：AUC0-8hr是26，980nM·hr(n=10),Cmax是13,711nM(n=10),谷濃度是146nM(n=9)。 分布 茚地那韋60%與人血漿蛋白結(jié)合。
代謝：在口服400～1000mg茚地那韋同年的健康人中進(jìn)行藥物代謝評(píng)價(jià)?？诜?00mg經(jīng)14C放射標(biāo)記的茚地那韋后，在糞便和尿中分別發(fā)現(xiàn)83%(n=4)和19%(n=6)的總放射性。經(jīng)證實(shí)有7種主要代謝產(chǎn)物。
其代謝途徑為：吡啶氮的葡萄糖苷氧化，經(jīng)過(guò)或未經(jīng)過(guò)3＇-羥基化的1，2-二氫化茚環(huán)的吡啶氮的氧化，1，2-二氫化茚的3＇-羥基化，苯甲基部分的對(duì)羥基化以及經(jīng)過(guò)或未經(jīng)過(guò)3＇-羥基化的N-脫吡啶甲基化。人肝微粒體體外研究表明細(xì)胞色素CYP3A4是在茚地那韋氧化代謝過(guò)程中起主要作用的P450唯一的同功酶。分析服藥后人的血漿和尿液樣本，結(jié)果表明茚地那韋代謝產(chǎn)物幾乎無(wú)蛋白酶抑制作用。 排泄 健康人和HIV-1感染者，在口服用藥200～1000mg范圍內(nèi)，尿中茚地那韋濃度增長(zhǎng)略快于相應(yīng)比例劑量增加。在臨床用藥劑量范圍內(nèi)，茚地那韋腎臟清除率（116ml/min n=40）是濃度依賴(lài)性的，低于20%藥物經(jīng)腎臟原型排泄?？崭箚未谓o藥700mg和1000mg，平均經(jīng)腎原型排泄的藥物為10.4%(n=10)和12%(n=10)。茚地那韋半衰期為1.8小時(shí)，很快從體內(nèi)清除(n=10)。
不同患者
性別差異：茚地那韋的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯的性別差異。
種族差異：茚地那韋的藥代動(dòng)力學(xué)不受種族差異影響。
老年患者：老年患者的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。
兒童患者 ：較低（參見(jiàn)藥物吸收）。
肝功能不全：有輕中度肝功能不全和肝硬化證據(jù)者，茚地那韋的代謝水平降低。單次服藥400mg后，AUC平均提高約60%，半衰期平均延長(zhǎng)至約2.8小時(shí)。尚未對(duì)嚴(yán)重肝功能不全患者作此類(lèi)研究。
腎功能不全：尚無(wú)腎功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。 中國(guó)健康志愿者單次口服本品400mg的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Tmax為0.65±0.22h，Cmax為5.47±1.97μg/ml，t1/2為1.32±0.85h，AUC0-t為7.50±3.20μg·h/ml，AUC0-∞為7.59±3.29μg·h/ml。 - 【貯藏】貯藏 遮光、密封，在干燥處保存。
- 【有效期】36個(gè)月
- 【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國(guó)藥典》2010年版二部
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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