奏響人工智能藥研曙光曲

近年來(lái)，人工智能（AI）尤其是基于預(yù)訓(xùn)練大模型的生成式AI技術(shù)為藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展注入了新動(dòng)能，助力我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)加速邁進(jìn)。

縱觀全球，AI已廣泛應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)的整個(gè)生命周期，實(shí)現(xiàn)了藥物開(kāi)發(fā)的降本增效，提高了臨床試驗(yàn)的安全性與有效性。同時(shí)，新技術(shù)也給藥品監(jiān)管體系提出了新挑戰(zhàn)：如何適應(yīng)醫(yī)藥領(lǐng)域新業(yè)態(tài)發(fā)展需求，使監(jiān)管創(chuàng)新跟上技術(shù)與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的步伐？統(tǒng)籌制定AI藥物研發(fā)的發(fā)展、安全和治理方案成為全球共識(shí)。

觀研發(fā)

AI在藥物研發(fā)中的使用，目前主要集中在早期藥物研發(fā)階段，旨在縮短臨床前藥物發(fā)現(xiàn)階段的研發(fā)周期。其中既包括藥物研發(fā)的底層技術(shù)，如蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子表征預(yù)訓(xùn)練等，也包括基于底層技術(shù)研發(fā)的應(yīng)用技術(shù)，如蛋白設(shè)計(jì)、虛擬篩選等。

底層技術(shù)：提升預(yù)測(cè)成功率

底層技術(shù)的代表性工作，繞不開(kāi)谷歌DeepMind的AlphaFold，此為端到端的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型。該模型可直接根據(jù)蛋白質(zhì)的一級(jí)氨基酸序列準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)。相比傳統(tǒng)計(jì)算方法，其精度大幅度提升，甚至可以媲美成本極高的實(shí)驗(yàn)方法，如冷凍電鏡，X射線晶體學(xué)等。

短短三年時(shí)間，基于AlphaFold的研究工作已達(dá)數(shù)萬(wàn)件，包括基于此的多項(xiàng)衍生工作，如Meta公司的ESMFold與百度公司的HelixFold-Single。上述兩項(xiàng)工作都是通過(guò)蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型加速蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，并在特定類(lèi)型的蛋白上進(jìn)行了精度的提升。

除此之外，大量的研究工作也將蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型應(yīng)用在藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證、藥物-蛋白質(zhì)相互作用、藥物設(shè)計(jì)與優(yōu)化等場(chǎng)景中。

另一類(lèi)底層技術(shù)的代表性工作是基于分子表征的預(yù)訓(xùn)練大模型，其核心原理是通過(guò)海量無(wú)標(biāo)注數(shù)據(jù)對(duì)分子進(jìn)行表征學(xué)習(xí)，在處理下游任務(wù)時(shí)，通過(guò)高精度數(shù)據(jù)的微調(diào)，實(shí)現(xiàn)模型泛化性的提升。

代表性工作如微軟的Graphormer、百度的HelixGEM、深勢(shì)科技的Uni-Mol等化合物表征學(xué)習(xí)工作。該技術(shù)可以應(yīng)用到下游的藥物屬性預(yù)測(cè)、虛擬篩選等場(chǎng)景，以提升藥物研發(fā)的成功率，降低濕實(shí)驗(yàn)成本。

前沿應(yīng)用：生成“自然未有”

在AI掀起新一輪技術(shù)革命之前，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)局限在基于自然界已有蛋白質(zhì)。基于底層技術(shù)研發(fā)的AI應(yīng)用技術(shù)，為人類(lèi)插上無(wú)限想象的翅膀，使創(chuàng)造自然界未有的蛋白質(zhì)成為現(xiàn)實(shí)。

該技術(shù)應(yīng)用主要有兩項(xiàng)代表性工作，最有影響力的是華盛頓大學(xué)David Baker實(shí)驗(yàn)室于2023年發(fā)表在《Nature》雜志上的RFDiffusion的工作。該方法基于擴(kuò)散模型Diffusion對(duì)蛋白分子進(jìn)行設(shè)計(jì)，并在一個(gè)靶點(diǎn)上通過(guò)濕驗(yàn)證論證了擴(kuò)散模型在大分子藥物設(shè)計(jì)上的可行性。2023年12月18日，該實(shí)驗(yàn)室宣布，其AI驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)已實(shí)現(xiàn)直接通過(guò)計(jì)算生成、無(wú)需任何實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的最高親和力。

另一項(xiàng)代表性工作是美國(guó)初創(chuàng)公司Generate:Biomedicines開(kāi)發(fā)的名為Chroma的生成式AI模型。該模型建立在擴(kuò)散模型和圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的框架上，能夠從頭生成高質(zhì)量、多樣化和創(chuàng)新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。2023年11月，該公司在《Nature》雜志發(fā)表研究論文，表示已使用Chroma生成了300余個(gè)自然界中以前未發(fā)現(xiàn)的具有可編程特性的新型蛋白質(zhì)，具有治療潛力，并在實(shí)驗(yàn)室中取得了成功。

需指出的是，盡管AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大潛力，在多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮出降本增效的作用，但目前其賦能藥物研發(fā)仍處于早期階段，在一些與藥物發(fā)現(xiàn)直接相關(guān)的具體問(wèn)題上，AI技術(shù)還有很大的提升空間，需要持續(xù)的投入。

候碩果

融資量?jī)r(jià)雙增

得益于技術(shù)的普及和發(fā)展， AI藥物研發(fā)市場(chǎng)正迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)。相關(guān)預(yù)測(cè)顯示，到2025年，全球AI藥物研發(fā)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)38.8億美元，相當(dāng)于約277億元人民幣。具體來(lái)看，北美仍是全球AI藥物研發(fā)市場(chǎng)的龍頭，聚集了超過(guò)一半的全球AI藥物研發(fā)企業(yè)。中國(guó)方面，根據(jù)《人工智能制藥深度產(chǎn)業(yè)報(bào)告》數(shù)據(jù)，2022年我國(guó)AI制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)27億元，預(yù)計(jì)到2035年將增至2040億元。

AI藥物研發(fā)市場(chǎng)的蓬勃發(fā)展也體現(xiàn)在融資能力上。根據(jù)智藥局?jǐn)?shù)據(jù)，2022年全球“人工智能+藥物研發(fā)”相關(guān)融資共計(jì)144起，總金額達(dá)62.02億美元（約合426.7億元人民幣）。與2021年相比，融資數(shù)量和金額均呈雙增長(zhǎng)趨勢(shì)。AI藥物研發(fā)投融資活動(dòng)主要集中在中國(guó)、美國(guó)和歐洲，其中美國(guó)融資事件達(dá)71起，中國(guó)為43起，其他國(guó)家和地區(qū)則有30起。

AI藥研藍(lán)海活力迸發(fā)，當(dāng)前翻騰的浪花也相對(duì)較為集中——癌癥和精神類(lèi)疾病占比超過(guò)50%；其次是心腦血管、肝腎腸胃、呼吸系統(tǒng)，占比約30%；其他方面涉及糖尿病、眼病、白血病、感染性疾病、自身免疫疾病、藥物副作用等，也有少數(shù)企業(yè)在遺傳疾病及罕見(jiàn)病等小眾領(lǐng)域有所布局。

三類(lèi)主體筑基

目前全球AI藥物研發(fā)企業(yè)約700家。截至2022年，中國(guó)共有80家從事AI藥物研發(fā)的企業(yè)，其中已有14家成功將其管線推進(jìn)至臨床階段，但大多數(shù)項(xiàng)目處于臨床Ⅰ期階段。

著眼國(guó)內(nèi)，包括傳統(tǒng)藥企/CRO/CDMO、AI驅(qū)動(dòng)的生物技術(shù)公司（下稱(chēng)Biotech）、互聯(lián)網(wǎng)頭部企業(yè)在內(nèi)的三類(lèi)主體奠定市場(chǎng)總基調(diào)。各路玩家基于自身資源稟賦，有的與跨界巨擘強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，有的專(zhuān)攻細(xì)分方向精修內(nèi)功。

傳統(tǒng)藥企/CRO/CDMO企業(yè) 這些企業(yè)有數(shù)據(jù)和行業(yè)知識(shí)儲(chǔ)備，對(duì)行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)煜?，但AI算法能力相對(duì)不足，有意愿與AI公司合作。比如，賽諾菲和百度達(dá)成合作，基于mRNA算法進(jìn)行疫苗開(kāi)發(fā)；輝瑞和谷歌的合作，基于AlphaFold2探索藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的加速等。除此之外，跨國(guó)大藥企如阿斯利康、諾華、拜耳等也與AI公司展開(kāi)合作。

Biotech公司 這類(lèi)企業(yè)往往專(zhuān)注于某一項(xiàng)細(xì)分領(lǐng)域，通過(guò)服務(wù)和專(zhuān)利授讓等模式變現(xiàn)。這類(lèi)企業(yè)偏向于組建自有AI研發(fā)團(tuán)隊(duì)，打造核心技術(shù)能力。如薛定諤、英矽智能、Relay Therapeutics、Benevolent和Cyclica等。

互聯(lián)網(wǎng)頭部企業(yè) 依托其強(qiáng)大的AI技術(shù)和云計(jì)算優(yōu)勢(shì)，采用對(duì)外投資、內(nèi)部組建AI藥研團(tuán)隊(duì)等方式，進(jìn)入該領(lǐng)域。如百度的飛槳螺旋槳生物計(jì)算平臺(tái)、華為的醫(yī)療智能體平臺(tái)、騰訊的云深智藥平臺(tái)等都有相關(guān)布局。其中，百度在該領(lǐng)域的布局相對(duì)較早也較全面，除了在內(nèi)部組建研發(fā)團(tuán)隊(duì)外，在外部還成立了百圖生科，此為一家面向大分子藥物研發(fā)的Biotech公司。

需指出的是，雖然國(guó)內(nèi)外AI制藥市場(chǎng)參與者眾多，但目前世界范圍內(nèi)尚無(wú)AI設(shè)計(jì)的藥物獲批上市。

不過(guò)，近年來(lái)含AI元素的新藥在注冊(cè)申請(qǐng)遞交量方面有較快增長(zhǎng)。據(jù)美國(guó)FDA藥品審評(píng)與研究中心（CDER）數(shù)據(jù)，其收到的含AI元素遞交已從2016年的個(gè)位數(shù)增加到2022年的175個(gè)，疾病種類(lèi)涵蓋腫瘤、精神病、胃腸病、神經(jīng)病學(xué)等。也許在不遠(yuǎn)的將來(lái)，通過(guò)AI技術(shù)設(shè)計(jì)的藥物就能 “飛入尋常百姓家”。

總體而言，AI技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用還處于早期階段，技術(shù)的有效性和臨床效果還需要進(jìn)一步的跟蹤。

而除了滿(mǎn)足當(dāng)前有關(guān)藥物安全性和有效性的監(jiān)管要求外，在藥物開(kāi)發(fā)中使用AI技術(shù)還可能會(huì)帶來(lái)數(shù)據(jù)質(zhì)量和可用性、算法透明度、可靠性等挑戰(zhàn)。如今，國(guó)內(nèi)外差距不斷縮小，伴隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)業(yè)公司和互聯(lián)網(wǎng)頭部企業(yè)快速崛起，傳統(tǒng)藥企/CRO企業(yè)的入場(chǎng)，我國(guó)在AI制藥領(lǐng)域的探索從技術(shù)、產(chǎn)品到監(jiān)管體系正逐步走向成熟。

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