位置：修訂吡拉西坦制劑說明書的公告
來源：國(guó)家藥監(jiān)局 更新時(shí)間：2023/4/25 根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥監(jiān)局決定對(duì)吡拉西坦制劑（包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦膠囊、吡拉西坦顆粒、吡拉西坦口服溶液、吡拉西坦氯化鈉注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦）說明書內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：
一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照相應(yīng)附件要求修訂說明書，于2023年7月20日前報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂，說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：1.吡拉西坦口服制劑說明書修訂要求
2.吡拉西坦注射制劑說明書修訂要求
國(guó)家藥監(jiān)局
2023年4月21日
注：此次修訂包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦膠囊、吡拉西坦顆粒、吡拉西坦口服溶液。
一、【不良反應(yīng)】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，安慰劑盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)和藥物臨床試驗(yàn)包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應(yīng)癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗(yàn)及上市后使用經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100），罕見（≥1/10000至<1/1000），非常罕見（<1/10000），未知（現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法對(duì)發(fā)生頻率進(jìn)行估計(jì)，如上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。
血液和淋巴系統(tǒng)
未知：出血
免疫系統(tǒng)
未知：過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)、過敏性休克
精神系統(tǒng)
常見：神經(jīng)質(zhì)
不常見：抑郁
未知：激動(dòng)、焦慮、思維混亂、幻覺、精神障礙、易激惹、煩躁、睡眠障礙
神經(jīng)系統(tǒng)
常見：運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)
不常見：嗜睡
未知：共濟(jì)失調(diào)、平衡障礙、癲癇加重、頭痛、頭暈、失眠、誘發(fā)癲癇發(fā)作、震顫、味覺異常
耳和迷路
未知：眩暈
胃腸系統(tǒng)
未知：腹痛、上腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹部不適、胃腸脹氣、胃不適、胃潰瘍出血、反酸、呃逆
皮膚和皮下組織
未知：蕁麻疹、斑丘疹、水皰疹等各類皮疹，瘙癢、皮炎、血管神經(jīng)性水腫、皮膚紅腫、皮膚腫脹
全身和一般狀況
未知：無力、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疼痛、水腫、胸悶
各類檢查
常見：體重增加
未知：血壓升高、血壓降低、轉(zhuǎn)氨酶升高
肝膽系統(tǒng)
未知：肝功能異常、肝細(xì)胞損害
其他：
心悸、潮紅、呼吸困難、食欲減退、厭食
二、【禁忌】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
對(duì)本品任何成份過敏者禁用。
嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
腦出血患者禁用。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
1.由于吡拉西坦對(duì)于血小板聚集的影響，在下列患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用：嚴(yán)重出血或存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過腎臟排泄，因此輕、中度腎功能功能障礙者慎用并適當(dāng)減少劑量。嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
3.長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
妊娠期婦女：吡拉西坦易透過胎盤屏障，沒有充足的數(shù)據(jù)應(yīng)用于妊娠期婦女，妊娠期婦女禁用。
哺乳期婦女：吡拉西坦在人體通過乳汁分泌，應(yīng)在權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養(yǎng)。
生殖力：吡拉西坦對(duì)生殖力的影響尚無臨床資料。動(dòng)物試驗(yàn)表明吡拉西坦對(duì)雄性和雌性大鼠的生殖力沒有影響。
五、【兒童用藥】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
新生兒禁用。
六、【老年用藥】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
腎功能受損的老年患者應(yīng)調(diào)整劑量。長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
七、【藥物相互作用】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導(dǎo)致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預(yù)計(jì)很低，因?yàn)榧s90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì)抑制人體肝臟細(xì)胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠(yuǎn)超過1422μg/ml。因此，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì)引起意識(shí)模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項(xiàng)已發(fā)表的關(guān)于嚴(yán)重復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì)改變達(dá)到2.5-3.5INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應(yīng)用吡拉西坦時(shí)應(yīng)特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險(xiǎn)，并調(diào)整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩(wěn)定劑量的癲癇患者中，4周內(nèi)每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì)改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）
注：此次修訂包括吡拉西坦氯化鈉注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦。
一、【不良反應(yīng)】應(yīng)包含以下內(nèi)容
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，安慰劑盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)和藥物臨床試驗(yàn)包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應(yīng)癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗(yàn)及上市后使用經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100），罕見（≥1/10000至<1/1000），非常罕見（<1/10000），未知（現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法對(duì)發(fā)生頻率進(jìn)行估計(jì)，如上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。
血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?br /> 未知：出血性疾病
免疫系統(tǒng)疾?。?br /> 未知：過敏反應(yīng)，超敏反應(yīng)，過敏性休克
精神疾?。?span>
常見：緊張
不常見：抑郁
未知：激動(dòng)，焦慮，困惑，幻覺，失眠，興奮，煩躁，精神障礙，易激惹，情緒不穩(wěn)定
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?br /> 常見：運(yùn)動(dòng)過度
不常見：嗜睡
未知：共濟(jì)失調(diào)，平衡障礙，癲癇加重，頭痛，頭暈，麻木，抽搐，震顫，記憶減退，意識(shí)喪失，誘發(fā)癲癇發(fā)作，錐體外系癥狀
耳及迷路類疾病：
未知：眩暈
血管及淋巴管類疾?。?br /> 罕見：血栓性靜脈炎（僅適用于可注射形式），低血壓，潮紅，靜脈炎
胃腸疾?。?br /> 未知：腹痛，上腹部疼痛，腹瀉，惡心，嘔吐，口干，腹脹，腹部不適，便秘，胃部不適，反酸，胃灼熱
皮膚和皮下組織疾?。?br /> 未知：斑丘疹、蕁麻疹、紅斑疹等各種皮疹，瘙癢，皮炎，血管神經(jīng)性水腫，皮膚腫脹，局部皮膚反應(yīng)
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：
不常見：虛弱
罕見：注射部位疼痛（僅適用于注射劑），發(fā)熱
未知：注射部位反應(yīng)（腫脹、發(fā)紅、瘙癢等），疼痛，畏寒，寒戰(zhàn)，胸悶，乏力，水腫
各類檢查：
常見：體重增加
未知：血壓升高，血壓降低，轉(zhuǎn)氨酶升高
肝膽系統(tǒng)疾?。?br /> 未知：肝功能異常，肝細(xì)胞損害
心臟器官反應(yīng)：
未知：心悸，心動(dòng)過速，心律失常
其他：
未知：呼吸困難，呼吸急促，視物模糊，食欲減退，厭食
二、【禁忌】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
對(duì)本品任何成份過敏者禁用。
腦出血患者禁用。
嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項(xiàng)】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
1.由于吡拉西坦對(duì)于血小板聚集的影響，在下列患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用：嚴(yán)重出血或存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過腎臟排泄，因此輕、中度腎功能障礙者慎用并適當(dāng)減少劑量。嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
3.長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
懷孕
動(dòng)物研究未顯示對(duì)妊娠，胚胎或胎兒發(fā)育，分娩和產(chǎn)后發(fā)育的任何直接或間接的有害影響）。吡拉西坦可穿過胎盤屏障。在新生兒中，該藥物約為母體的70%-90%。懷孕期間禁用吡拉西坦。
哺乳期
吡拉西坦可從母乳中排泄。因此，在母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用吡拉西坦。應(yīng)在權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養(yǎng)。
五、【兒童用藥】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
新生兒禁用。本品用于兒童患者的療效、安全性尚未建立。
六、【老年用藥】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
腎功能受損的老年患者應(yīng)調(diào)整劑量。長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
七、【藥物相互作用】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導(dǎo)致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預(yù)計(jì)很低，因?yàn)榧s90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì)抑制人體肝臟細(xì)胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠(yuǎn)超過1422μg/ml。因此，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì)引起意識(shí)模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項(xiàng)已發(fā)表的關(guān)于嚴(yán)重復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì)改變達(dá)到2.5-3.5INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應(yīng)用吡拉西坦時(shí)應(yīng)特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險(xiǎn)，并調(diào)整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩(wěn)定劑量的癲癇患者中，4周內(nèi)每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì)改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）
一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照相應(yīng)附件要求修訂說明書，于2023年7月20日前報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂，說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：1.吡拉西坦口服制劑說明書修訂要求
2.吡拉西坦注射制劑說明書修訂要求
國(guó)家藥監(jiān)局
2023年4月21日
附件1
吡拉西坦口服制劑說明書修訂要求
注：此次修訂包括吡拉西坦分散片、吡拉西坦片、吡拉西坦膠囊、吡拉西坦顆粒、吡拉西坦口服溶液。
一、【不良反應(yīng)】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，安慰劑盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)和藥物臨床試驗(yàn)包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應(yīng)癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗(yàn)及上市后使用經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100），罕見（≥1/10000至<1/1000），非常罕見（<1/10000），未知（現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法對(duì)發(fā)生頻率進(jìn)行估計(jì)，如上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。
血液和淋巴系統(tǒng)
未知：出血
免疫系統(tǒng)
未知：過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)、過敏性休克
精神系統(tǒng)
常見：神經(jīng)質(zhì)
不常見：抑郁
未知：激動(dòng)、焦慮、思維混亂、幻覺、精神障礙、易激惹、煩躁、睡眠障礙
神經(jīng)系統(tǒng)
常見：運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)
不常見：嗜睡
未知：共濟(jì)失調(diào)、平衡障礙、癲癇加重、頭痛、頭暈、失眠、誘發(fā)癲癇發(fā)作、震顫、味覺異常
耳和迷路
未知：眩暈
胃腸系統(tǒng)
未知：腹痛、上腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹部不適、胃腸脹氣、胃不適、胃潰瘍出血、反酸、呃逆
皮膚和皮下組織
未知：蕁麻疹、斑丘疹、水皰疹等各類皮疹，瘙癢、皮炎、血管神經(jīng)性水腫、皮膚紅腫、皮膚腫脹
全身和一般狀況
未知：無力、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疼痛、水腫、胸悶
各類檢查
常見：體重增加
未知：血壓升高、血壓降低、轉(zhuǎn)氨酶升高
肝膽系統(tǒng)
未知：肝功能異常、肝細(xì)胞損害
其他：
心悸、潮紅、呼吸困難、食欲減退、厭食
二、【禁忌】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
對(duì)本品任何成份過敏者禁用。
嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
腦出血患者禁用。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
1.由于吡拉西坦對(duì)于血小板聚集的影響，在下列患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用：嚴(yán)重出血或存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過腎臟排泄，因此輕、中度腎功能功能障礙者慎用并適當(dāng)減少劑量。嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
3.長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
妊娠期婦女：吡拉西坦易透過胎盤屏障，沒有充足的數(shù)據(jù)應(yīng)用于妊娠期婦女，妊娠期婦女禁用。
哺乳期婦女：吡拉西坦在人體通過乳汁分泌，應(yīng)在權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養(yǎng)。
生殖力：吡拉西坦對(duì)生殖力的影響尚無臨床資料。動(dòng)物試驗(yàn)表明吡拉西坦對(duì)雄性和雌性大鼠的生殖力沒有影響。
五、【兒童用藥】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
新生兒禁用。
六、【老年用藥】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
腎功能受損的老年患者應(yīng)調(diào)整劑量。長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
七、【藥物相互作用】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導(dǎo)致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預(yù)計(jì)很低，因?yàn)榧s90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì)抑制人體肝臟細(xì)胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠(yuǎn)超過1422μg/ml。因此，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì)引起意識(shí)模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項(xiàng)已發(fā)表的關(guān)于嚴(yán)重復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì)改變達(dá)到2.5-3.5INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應(yīng)用吡拉西坦時(shí)應(yīng)特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險(xiǎn)，并調(diào)整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩(wěn)定劑量的癲癇患者中，4周內(nèi)每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì)改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）
附件2
吡拉西坦注射制劑說明書修訂要求
注：此次修訂包括吡拉西坦氯化鈉注射液、吡拉西坦注射液、吡拉西坦葡萄糖注射液、注射用吡拉西坦。
一、【不良反應(yīng)】應(yīng)包含以下內(nèi)容
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，安慰劑盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)和藥物臨床試驗(yàn)包括3000多例接受吡拉西坦的受試者（不論適應(yīng)癥、劑型、日劑量和人群特點(diǎn)）。下表列出了臨床試驗(yàn)及上市后使用經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生率。發(fā)生率定義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100），罕見（≥1/10000至<1/1000），非常罕見（<1/10000），未知（現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法對(duì)發(fā)生頻率進(jìn)行估計(jì)，如上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。
血液和淋巴系統(tǒng)疾?。?br /> 未知：出血性疾病
免疫系統(tǒng)疾?。?br /> 未知：過敏反應(yīng)，超敏反應(yīng)，過敏性休克
精神疾?。?span>
常見：緊張
不常見：抑郁
未知：激動(dòng)，焦慮，困惑，幻覺，失眠，興奮，煩躁，精神障礙，易激惹，情緒不穩(wěn)定
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?br /> 常見：運(yùn)動(dòng)過度
不常見：嗜睡
未知：共濟(jì)失調(diào)，平衡障礙，癲癇加重，頭痛，頭暈，麻木，抽搐，震顫，記憶減退，意識(shí)喪失，誘發(fā)癲癇發(fā)作，錐體外系癥狀
耳及迷路類疾病：
未知：眩暈
血管及淋巴管類疾?。?br /> 罕見：血栓性靜脈炎（僅適用于可注射形式），低血壓，潮紅，靜脈炎
胃腸疾?。?br /> 未知：腹痛，上腹部疼痛，腹瀉，惡心，嘔吐，口干，腹脹，腹部不適，便秘，胃部不適，反酸，胃灼熱
皮膚和皮下組織疾?。?br /> 未知：斑丘疹、蕁麻疹、紅斑疹等各種皮疹，瘙癢，皮炎，血管神經(jīng)性水腫，皮膚腫脹，局部皮膚反應(yīng)
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：
不常見：虛弱
罕見：注射部位疼痛（僅適用于注射劑），發(fā)熱
未知：注射部位反應(yīng)（腫脹、發(fā)紅、瘙癢等），疼痛，畏寒，寒戰(zhàn)，胸悶，乏力，水腫
各類檢查：
常見：體重增加
未知：血壓升高，血壓降低，轉(zhuǎn)氨酶升高
肝膽系統(tǒng)疾?。?br /> 未知：肝功能異常，肝細(xì)胞損害
心臟器官反應(yīng)：
未知：心悸，心動(dòng)過速，心律失常
其他：
未知：呼吸困難，呼吸急促，視物模糊，食欲減退，厭食
二、【禁忌】應(yīng)包含以下內(nèi)容：
對(duì)本品任何成份過敏者禁用。
腦出血患者禁用。
嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
重度肝功能障礙患者禁用。
錐體外系疾病，Huntington舞蹈癥者禁用，以免加重癥狀。
孕婦禁用。
新生兒禁用。
三、【注意事項(xiàng)】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
1.由于吡拉西坦對(duì)于血小板聚集的影響，在下列患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用：嚴(yán)重出血或存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者,如消化性潰瘍、潛在凝血障礙、出血性腦血管病史、接受重大手術(shù)（包括牙科手術(shù)）、使用抗凝劑或抗血小板聚集藥物（包括小劑量阿司匹林）的患者。
2.腎功能損害。由于吡拉西坦通過腎臟排泄，因此輕、中度腎功能障礙者慎用并適當(dāng)減少劑量。嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。
3.長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
懷孕
動(dòng)物研究未顯示對(duì)妊娠，胚胎或胎兒發(fā)育，分娩和產(chǎn)后發(fā)育的任何直接或間接的有害影響）。吡拉西坦可穿過胎盤屏障。在新生兒中，該藥物約為母體的70%-90%。懷孕期間禁用吡拉西坦。
哺乳期
吡拉西坦可從母乳中排泄。因此，在母乳喂養(yǎng)期間不應(yīng)使用吡拉西坦。應(yīng)在權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童的益處和婦女治療的益處后，決定停止使用吡拉西坦或停止母乳喂養(yǎng)。
五、【兒童用藥】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
新生兒禁用。本品用于兒童患者的療效、安全性尚未建立。
六、【老年用藥】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
腎功能受損的老年患者應(yīng)調(diào)整劑量。長(zhǎng)期應(yīng)用的老年人，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，如需要應(yīng)適時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。
七、【藥物相互作用】應(yīng)增加以下內(nèi)容：
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
導(dǎo)致吡拉西坦藥代動(dòng)力學(xué)變化的藥物相互作用潛力預(yù)計(jì)很低，因?yàn)榧s90%劑量的吡拉西坦在尿中以原型藥物形式排泄。在體外，在142、426和1422μg/ml的濃度下，吡拉西坦不會(huì)抑制人體肝臟細(xì)胞色素P450亞型如CYP1A2，2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1和4A9/11。濃度為1422μg/ml時(shí)，觀察到輕微抑制CYP2A6（21%）和3A4/5（11%）的作用。然而這兩種CYP亞型的抑制作用Ki值可能遠(yuǎn)超過1422μg/ml。因此，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)吡拉西坦與其它藥物之間的代謝相互作用。
甲狀腺激素
與甲狀腺激素（T3+T4）合并治療會(huì)引起意識(shí)模糊，易怒和睡眠障礙。
醋酸香豆醇
在一項(xiàng)已發(fā)表的關(guān)于嚴(yán)重復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成患者的單盲研究中,9.6g/d的吡拉西坦不會(huì)改變達(dá)到2.5-3.5INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）所需的醋酸香豆醇劑量,但與單用醋酸香豆醇的作用相比，加入9.5g/d吡拉西坦能顯著減少血小板聚集，減少β-血小板球蛋白釋放，降低纖維蛋白原水平和血管性假血友病因子（Ⅷ：C；Ⅷ：vW：Ag；Ⅷ：vW：RCo）,降低血液和血漿的總粘度。
在接受抗凝治療的患者中，同時(shí)應(yīng)用吡拉西坦時(shí)應(yīng)特別注意凝血時(shí)間、防止出血危險(xiǎn)，并調(diào)整抗凝治療的藥物劑量和用法。
抗癲癇藥
在接受穩(wěn)定劑量的癲癇患者中，4周內(nèi)每日20克的吡拉西坦劑量不會(huì)改變抗癲癇藥物（卡馬西平，苯妥英鈉,苯巴比妥，丙戊酸鈉）的峰谷血清水平。
酒精
同時(shí)飲用酒精并未改變吡拉西坦的血清濃度，口服吡拉西坦1.6g后酒精濃度并未改變。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）