位置：修訂替硝唑注射劑說明書的公告
來源：國家藥監(jiān)局 更新時間：2024/4/18根據(jù)藥品不良反應(yīng)評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局決定對替硝唑注射劑（包括替硝唑氯化鈉注射液、替硝唑葡萄糖注射液、注射用替硝唑）說明書內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂。現(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：
一、所有上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照附件要求修訂說明書，于2024年6月21日前報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：替硝唑注射劑說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2024年3月21日
一、增加黑框警告
本品存在潛在的致癌風(fēng)險。在另一種硝基咪唑類藥物——甲硝唑?qū)Υ笫蠛托∈蟮拈L期性治療試驗中發(fā)現(xiàn)其有致癌性。雖然在替硝唑試驗中未見有類似的數(shù)據(jù)報道，但是這兩種藥物有結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)性，并具有類似的生物學(xué)效應(yīng)。
本品應(yīng)僅限用于治療批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。避免長期使用。
二、【不良反應(yīng)】項下修訂為以下內(nèi)容
在本品治療期間報道過以下不良反應(yīng)：
胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹部不適、腹脹、腹瀉、反酸或食物反流、呃逆、消化不良、食欲減退、便秘、口唇麻木、口腔異味、口干、口腔炎。
皮膚及皮下組織：皮疹（如紅斑、斑丘疹、水皰疹等）、瘙癢、皮膚腫脹、皮膚潮紅、多汗、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性紫癜、多形性紅斑、剝脫性皮炎、急性全身性發(fā)疹性膿皰病、史蒂文斯-約翰遜綜合征。
精神及神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺倒錯、感覺減退、周圍神經(jīng)病變、燒灼感、抽搐、震顫、驚厥發(fā)作、意識喪失、暈厥、共濟失調(diào)、言語障礙、嗜睡、困倦、失眠、煩躁不安、意識模糊狀態(tài)、躁動、譫妄、幻覺。
全身性及給藥部位反應(yīng)：胸部不適、胸痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、水腫、乏力、不適、疲勞、注射部位反應(yīng)（靜脈炎、疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等）。
免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)、過敏性休克，有死亡病例報告。
心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、血管性疼痛、血壓降低、血壓升高。
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、呼吸急促、窒息感、喉水腫、咳嗽、鼻塞、咽干、口咽疼痛。
眼部：視覺損害、視物模糊、眼瞼水腫、眼瞼瘙癢、眼眶周圍水腫、結(jié)膜充血。
骨骼肌肉系統(tǒng)：肌無力、肌痛、肌痙攣、關(guān)節(jié)痛。
肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、肝酶升高。
泌尿系統(tǒng)：尿頻、血尿、尿液發(fā)黑。
血液系統(tǒng)：白細胞減少、粒細胞減少癥、血小板減少癥。
其他：眩暈、耳鳴、聽覺減退、雙硫侖樣反應(yīng)、念珠菌感染、外陰陰道瘙癢、腫脹。
三、【禁忌】項下修訂為以下內(nèi)容：
1.對替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對本品中其他成份過敏者以及器質(zhì)性中樞神經(jīng)疾病患者禁用。
2.與其他結(jié)構(gòu)相似藥物一樣，有血液不調(diào)或惡病質(zhì)史的患者禁用。盡管目前的動物和臨床研究中尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致長期血液病的例子。
3.妊娠早期（妊娠前3個月）的孕婦禁用。
4.哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停藥后3天內(nèi)暫停母乳喂養(yǎng)。
四、【注意事項】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容
1.在接受替硝唑治療的患者中，有驚厥發(fā)作和周圍神經(jīng)病變的報道，后者主要癥狀有四肢麻木或感覺異常。如果出現(xiàn)任何異常精神癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀/體征，如共濟失調(diào)、頭暈、意識混亂等，應(yīng)立即停用替硝唑。
2.在替硝唑治療之前、期間和之后72小時內(nèi)不應(yīng)飲用酒精飲料或含酒精產(chǎn)品，因為可能出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心動過速、面部潮紅等。
3.念珠菌感染者應(yīng)用本品，其癥狀會加重，需同時給予抗真菌治療。治療陰道滴蟲病時需同時治療其性伙伴。
4.據(jù)報道，在科克因（Cockayne）綜合征患者中，使用與替硝唑結(jié)構(gòu)相似的甲硝唑后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的不可逆的肝毒性/急性肝衰竭，并伴有致命后果。
五、【藥物相互作用】項下修訂為以下內(nèi)容
以下是關(guān)于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學(xué)相關(guān)性的硝基咪唑類藥物，因此以下報道可能也會發(fā)生于替硝唑中。
1.替硝唑?qū)ζ渌幬锏臐撛谟绊?br /> 華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關(guān)報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導(dǎo)致凝血酶原時間延長。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內(nèi)，抗凝血劑用量可能需要調(diào)整。
酒精、雙硫侖：在替硝唑治療期間及停藥后3天內(nèi)應(yīng)避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應(yīng)。據(jù)報道，酗酒患者同時服用甲硝唑和雙硫侖會出現(xiàn)精神病反應(yīng)。雖然替硝唑未見類似報道，但仍不應(yīng)給近兩周內(nèi)服用過雙硫侖的患者使用替硝唑。
鋰：據(jù)報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質(zhì)，但是建議同時使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監(jiān)測潛在的鋰中毒危險。
環(huán)孢菌素、他克莫司：據(jù)一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環(huán)孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯(lián)合給藥時，應(yīng)監(jiān)測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應(yīng)。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導(dǎo)致對治療效果無益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，應(yīng)監(jiān)測患者的氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應(yīng)。
2.其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導(dǎo)劑/抑制劑：替硝唑與誘導(dǎo)肝微粒體酶的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會延長替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
土霉素：據(jù)報道，土霉素會拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標(biāo)的測定，如谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶。可能觀測到零值。所有有干擾現(xiàn)象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應(yīng)過程中（NAD +NADH）酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會產(chǎn)生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒有觀測到由替硝唑引起的持續(xù)的血液學(xué)異常現(xiàn)象。如果有必要重復(fù)治療，建議進行白細胞總數(shù)和分類計數(shù)。
六、【藥物過量】項下修訂為以下內(nèi)容
未進行此項實驗且無可靠參考文獻。
替硝唑過量無特異性解毒藥。本品過量時，應(yīng)給予對癥治療，本品大部分隨尿液排泄，可增加尿量以加快清除速率。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內(nèi)藥物可以在血液透析6小時內(nèi)消除。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂。）
一、所有上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照附件要求修訂說明書，于2024年6月21日前報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風(fēng)險分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：替硝唑注射劑說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2024年3月21日
附件
替硝唑注射劑說明書修訂要求
替硝唑注射劑說明書修訂要求
一、增加黑框警告
本品存在潛在的致癌風(fēng)險。在另一種硝基咪唑類藥物——甲硝唑?qū)Υ笫蠛托∈蟮拈L期性治療試驗中發(fā)現(xiàn)其有致癌性。雖然在替硝唑試驗中未見有類似的數(shù)據(jù)報道，但是這兩種藥物有結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)性，并具有類似的生物學(xué)效應(yīng)。
本品應(yīng)僅限用于治療批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。避免長期使用。
二、【不良反應(yīng)】項下修訂為以下內(nèi)容
在本品治療期間報道過以下不良反應(yīng)：
胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹部不適、腹脹、腹瀉、反酸或食物反流、呃逆、消化不良、食欲減退、便秘、口唇麻木、口腔異味、口干、口腔炎。
皮膚及皮下組織：皮疹（如紅斑、斑丘疹、水皰疹等）、瘙癢、皮膚腫脹、皮膚潮紅、多汗、蕁麻疹、血管性水腫、過敏性紫癜、多形性紅斑、剝脫性皮炎、急性全身性發(fā)疹性膿皰病、史蒂文斯-約翰遜綜合征。
精神及神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、味覺倒錯、感覺減退、周圍神經(jīng)病變、燒灼感、抽搐、震顫、驚厥發(fā)作、意識喪失、暈厥、共濟失調(diào)、言語障礙、嗜睡、困倦、失眠、煩躁不安、意識模糊狀態(tài)、躁動、譫妄、幻覺。
全身性及給藥部位反應(yīng)：胸部不適、胸痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、水腫、乏力、不適、疲勞、注射部位反應(yīng)（靜脈炎、疼痛、腫脹、皮疹、瘙癢等）。
免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)、過敏性休克，有死亡病例報告。
心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、血管性疼痛、血壓降低、血壓升高。
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、呼吸急促、窒息感、喉水腫、咳嗽、鼻塞、咽干、口咽疼痛。
眼部：視覺損害、視物模糊、眼瞼水腫、眼瞼瘙癢、眼眶周圍水腫、結(jié)膜充血。
骨骼肌肉系統(tǒng)：肌無力、肌痛、肌痙攣、關(guān)節(jié)痛。
肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、肝酶升高。
泌尿系統(tǒng)：尿頻、血尿、尿液發(fā)黑。
血液系統(tǒng)：白細胞減少、粒細胞減少癥、血小板減少癥。
其他：眩暈、耳鳴、聽覺減退、雙硫侖樣反應(yīng)、念珠菌感染、外陰陰道瘙癢、腫脹。
三、【禁忌】項下修訂為以下內(nèi)容：
1.對替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對本品中其他成份過敏者以及器質(zhì)性中樞神經(jīng)疾病患者禁用。
2.與其他結(jié)構(gòu)相似藥物一樣，有血液不調(diào)或惡病質(zhì)史的患者禁用。盡管目前的動物和臨床研究中尚未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致長期血液病的例子。
3.妊娠早期（妊娠前3個月）的孕婦禁用。
4.哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停藥后3天內(nèi)暫停母乳喂養(yǎng)。
四、【注意事項】項下應(yīng)包含以下內(nèi)容
1.在接受替硝唑治療的患者中，有驚厥發(fā)作和周圍神經(jīng)病變的報道，后者主要癥狀有四肢麻木或感覺異常。如果出現(xiàn)任何異常精神癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀/體征，如共濟失調(diào)、頭暈、意識混亂等，應(yīng)立即停用替硝唑。
2.在替硝唑治療之前、期間和之后72小時內(nèi)不應(yīng)飲用酒精飲料或含酒精產(chǎn)品，因為可能出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心動過速、面部潮紅等。
3.念珠菌感染者應(yīng)用本品，其癥狀會加重，需同時給予抗真菌治療。治療陰道滴蟲病時需同時治療其性伙伴。
4.據(jù)報道，在科克因（Cockayne）綜合征患者中，使用與替硝唑結(jié)構(gòu)相似的甲硝唑后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的不可逆的肝毒性/急性肝衰竭，并伴有致命后果。
五、【藥物相互作用】項下修訂為以下內(nèi)容
以下是關(guān)于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學(xué)相關(guān)性的硝基咪唑類藥物，因此以下報道可能也會發(fā)生于替硝唑中。
1.替硝唑?qū)ζ渌幬锏臐撛谟绊?br /> 華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關(guān)報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導(dǎo)致凝血酶原時間延長。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內(nèi)，抗凝血劑用量可能需要調(diào)整。
酒精、雙硫侖：在替硝唑治療期間及停藥后3天內(nèi)應(yīng)避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現(xiàn)腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應(yīng)。據(jù)報道，酗酒患者同時服用甲硝唑和雙硫侖會出現(xiàn)精神病反應(yīng)。雖然替硝唑未見類似報道，但仍不應(yīng)給近兩周內(nèi)服用過雙硫侖的患者使用替硝唑。
鋰：據(jù)報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質(zhì)，但是建議同時使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監(jiān)測潛在的鋰中毒危險。
環(huán)孢菌素、他克莫司：據(jù)一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環(huán)孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯(lián)合給藥時，應(yīng)監(jiān)測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應(yīng)。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導(dǎo)致對治療效果無益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥，應(yīng)監(jiān)測患者的氟尿嘧啶相關(guān)的毒性反應(yīng)。
2.其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導(dǎo)劑/抑制劑：替硝唑與誘導(dǎo)肝微粒體酶的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯(lián)合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會延長替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
土霉素：據(jù)報道，土霉素會拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標(biāo)的測定，如谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶。可能觀測到零值。所有有干擾現(xiàn)象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應(yīng)過程中（NAD +NADH）酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會產(chǎn)生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒有觀測到由替硝唑引起的持續(xù)的血液學(xué)異常現(xiàn)象。如果有必要重復(fù)治療，建議進行白細胞總數(shù)和分類計數(shù)。
六、【藥物過量】項下修訂為以下內(nèi)容
未進行此項實驗且無可靠參考文獻。
替硝唑過量無特異性解毒藥。本品過量時，應(yīng)給予對癥治療，本品大部分隨尿液排泄，可增加尿量以加快清除速率。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內(nèi)藥物可以在血液透析6小時內(nèi)消除。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂。）