位置：修訂托法替布制劑說明書的公告
來源：國(guó)家藥監(jiān)局 更新時(shí)間：2023/4/25根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥監(jiān)局決定對(duì)托法替布制劑（包括枸櫞酸托法替布片、枸櫞酸托法替布緩釋片）說明書內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：
一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照托法替布制劑說明書修訂要求（見附件），于2023年7月20日前報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂，說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：托法替布制劑說明書修訂要求
國(guó)家藥監(jiān)局
2023年4月21日
一、黑框警告，應(yīng)包含
警告：嚴(yán)重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成
嚴(yán)重感染
使用托法替布治療的患者發(fā)生可導(dǎo)致住院或死亡的嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。發(fā)生這些感染的患者大多數(shù)都同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
如果發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)該中斷托法替布給藥，直至感染得到控制。
報(bào)道的感染包括：
●活動(dòng)性結(jié)核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外型。開始托法替布給藥之前，應(yīng)該進(jìn)行潛伏性結(jié)核檢測(cè)。如果檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，則應(yīng)該在開始托法替布用藥之前開始結(jié)核的治療。
●侵襲性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能會(huì)表現(xiàn)為播散性疾病，而非局部性疾病。
●細(xì)菌、病毒（包括帶狀皰疹）和其他機(jī)會(huì)性病原體引起的感染。
在慢性或復(fù)發(fā)性感染的患者中開始治療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮使用托法替布治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核檢測(cè)結(jié)果呈陰性的患者仍可能發(fā)生結(jié)核感染。
死亡
在50歲及以上具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中開展了一項(xiàng)大型、隨機(jī)、上市后安全性研究，比較了托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次與腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的安全性，相較于TNF阻滯劑組，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次劑量組的全因死亡（包括心源性猝死）發(fā)生率更高。
惡性腫瘤
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，觀察到產(chǎn)生了包括淋巴瘤和實(shí)體瘤在內(nèi)的惡性腫瘤。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。
在使用托法替布和伴隨免疫抑制藥物治療的腎移植患者中觀察到EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生率增加。
重大心血管不良事件
對(duì)于50歲及以上的具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE）（定義為心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和動(dòng)脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴(yán)重，部分導(dǎo)致死亡。50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。避免在有風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即評(píng)估出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者。
二、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含：
嚴(yán)重感染
在接受托法替布治療的患者中曾報(bào)道過細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會(huì)致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報(bào)告的最常見嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會(huì)性感染中，隨托法替布報(bào)告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報(bào)道的其他嚴(yán)重感染（例如，球孢子菌病）。
避免在嚴(yán)重活動(dòng)性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
曾有結(jié)核病接觸史
具有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史
曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷性檢測(cè)；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕委?，并且?duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。
感染風(fēng)險(xiǎn)可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評(píng)估個(gè)體患者感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。
結(jié)核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評(píng)價(jià)和檢測(cè)。
在具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往病史的患者中開始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個(gè)充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測(cè)結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對(duì)某一患者個(gè)體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。
應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對(duì)潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報(bào)告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布對(duì)慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國(guó)患者中風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。
死亡
在一項(xiàng)大型、隨機(jī)、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，觀察到接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100 患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實(shí)體瘤。
在RA安全性研究中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。
在托法替布5 mg每天兩次和托法替布10 mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有惡性腫瘤事件的子集）發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07（托法替布5 mg每天兩次）、0.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48（托法替布5 mg每天兩次）、0.59（托法替布10 mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中。
在兩項(xiàng) AS 的安慰劑對(duì)照臨床研究中，420 例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長(zhǎng)達(dá) 48 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長(zhǎng)達(dá) 16 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤。
2期B階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開了對(duì)照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3%）EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報(bào)告。建議對(duì)皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。
重大心血管不良事件
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），（定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91（托法替布5 mg每天兩次）、1.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36（托法替布5 mg每天兩次）、0.39（托法替布10 mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，以及具有其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者中。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對(duì)措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動(dòng)脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴(yán)重，部分導(dǎo)致死亡）。
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22（托法替布5 mg每天兩次）、0.28（托法替布10 mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18（托法替布5 mg每天兩次）、0.49（托法替布10 mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）。
立即評(píng)估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布。
應(yīng)避免將托法替布用于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）
一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照托法替布制劑說明書修訂要求（見附件），于2023年7月20日前報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂，說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。
特此公告。
附件：托法替布制劑說明書修訂要求
國(guó)家藥監(jiān)局
2023年4月21日
附件
托法替布制劑說明書修訂要求
（包括枸櫞酸托法替布片、枸櫞酸托法替布緩釋片）
一、黑框警告，應(yīng)包含
警告：嚴(yán)重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成
嚴(yán)重感染
使用托法替布治療的患者發(fā)生可導(dǎo)致住院或死亡的嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。發(fā)生這些感染的患者大多數(shù)都同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
如果發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)該中斷托法替布給藥，直至感染得到控制。
報(bào)道的感染包括：
●活動(dòng)性結(jié)核，可能表現(xiàn)為肺部或肺外型。開始托法替布給藥之前，應(yīng)該進(jìn)行潛伏性結(jié)核檢測(cè)。如果檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，則應(yīng)該在開始托法替布用藥之前開始結(jié)核的治療。
●侵襲性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能會(huì)表現(xiàn)為播散性疾病，而非局部性疾病。
●細(xì)菌、病毒（包括帶狀皰疹）和其他機(jī)會(huì)性病原體引起的感染。
在慢性或復(fù)發(fā)性感染的患者中開始治療之前，應(yīng)仔細(xì)考慮使用托法替布治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核檢測(cè)結(jié)果呈陰性的患者仍可能發(fā)生結(jié)核感染。
死亡
在50歲及以上具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中開展了一項(xiàng)大型、隨機(jī)、上市后安全性研究，比較了托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次與腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑的安全性，相較于TNF阻滯劑組，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次劑量組的全因死亡（包括心源性猝死）發(fā)生率更高。
惡性腫瘤
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，觀察到產(chǎn)生了包括淋巴瘤和實(shí)體瘤在內(nèi)的惡性腫瘤。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌[NMSC]）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的淋巴瘤和肺癌發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。
在使用托法替布和伴隨免疫抑制藥物治療的腎移植患者中觀察到EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生率增加。
重大心血管不良事件
對(duì)于50歲及以上的具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE）（定義為心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞、深靜脈血栓形成和動(dòng)脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴(yán)重，部分導(dǎo)致死亡。50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。避免在有風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即評(píng)估出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者。
二、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包含：
嚴(yán)重感染
在接受托法替布治療的患者中曾報(bào)道過細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會(huì)致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報(bào)告的最常見嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會(huì)性感染中，隨托法替布報(bào)告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌病、組織胞漿菌病、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報(bào)道的其他嚴(yán)重感染（例如，球孢子菌病）。
避免在嚴(yán)重活動(dòng)性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
曾有結(jié)核病接觸史
具有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史
曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷性檢測(cè)；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕委?，并且?duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。
感染風(fēng)險(xiǎn)可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評(píng)估個(gè)體患者感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。
結(jié)核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評(píng)價(jià)和檢測(cè)。
在具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往病史的患者中開始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個(gè)充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測(cè)結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。建議咨詢結(jié)核病治療?？漆t(yī)生，以便幫助決定針對(duì)某一患者個(gè)體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。
應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對(duì)潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。在接受托法替布治療的患者中已報(bào)告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明確托法替布對(duì)慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，且在接受托法替布治療的日本和韓國(guó)患者中風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。
死亡
在一項(xiàng)大型、隨機(jī)、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，觀察到接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療的50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滯劑治療的患者。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100 患者年的全因死亡發(fā)生率分別為0.88、1.23和0.69。在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤，包括淋巴瘤和實(shí)體瘤。
在RA安全性研究中，觀察到托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療組患者的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率高于TNF阻滯劑組。在托法替布5 mg每天兩次、托法替布10 mg每天兩次和TNF阻滯劑治療組中，每100患者年的惡性腫瘤（不包括NMSC）發(fā)生率分別為1.13、1.13和0.77。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。
在托法替布5 mg每天兩次和托法替布10 mg每天兩次治療組患者中，觀察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有惡性腫瘤事件的子集）發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的淋巴瘤發(fā)生率分別為0.07（托法替布5 mg每天兩次）、0.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.02（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，每100患者年的肺癌發(fā)生率分別為0.48（托法替布5 mg每天兩次）、0.59（托法替布10 mg每天兩次）和0.27（TNF阻滯劑）。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是在已知具有惡性腫瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治療期間發(fā)生惡性腫瘤以及吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中。
在兩項(xiàng) AS 的安慰劑對(duì)照臨床研究中，420 例接受托法替布聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長(zhǎng)達(dá) 48 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物制劑 DMARD 治療長(zhǎng)達(dá) 16 周的患者中有 0 例患惡性腫瘤。
2期B階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開了對(duì)照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3%）EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報(bào)告。建議對(duì)皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。
重大心血管不良事件
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療后，重大心血管不良事件（MACE），（定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的發(fā)生率高于TNF阻滯劑治療組。每100患者年的MACE發(fā)生率分別為0.91（托法替布5 mg每天兩次）、1.11（托法替布10 mg每天兩次）和0.79（TNF阻滯劑）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率分別為0.36（托法替布5 mg每天兩次）、0.39（托法替布10 mg每天兩次）和0.20（TNF阻滯劑）。吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者面臨更高風(fēng)險(xiǎn)。
在開始或繼續(xù)使用托法替布治療前，應(yīng)考慮個(gè)體患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，特別是在吸煙患者或既往有吸煙經(jīng)歷的患者中，以及具有其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者中。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀及其應(yīng)對(duì)措施。如果患者發(fā)生心肌梗死或卒中，應(yīng)停用托法替布。
血栓形成
在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制劑（用于治療炎癥狀態(tài)）治療的患者中，發(fā)生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深靜脈血栓形成（DVT）和動(dòng)脈血栓形成）。大多數(shù)這些事件癥狀嚴(yán)重，部分導(dǎo)致死亡）。
在RA安全性研究中，50歲及以上的具有至少一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中接受托法替布5 mg每天兩次或托法替布10 mg每天兩次治療，觀察到這些事件的發(fā)生率高于接受TNF阻滯劑治療的患者。每100患者年的DVT發(fā)生率分別為0.22（托法替布5 mg每天兩次）、0.28（托法替布10 mg每天兩次）和0.16（TNF阻滯劑）。每100患者年的PE發(fā)生率分別為0.18（托法替布5 mg每天兩次）、0.49（托法替布10 mg每天兩次）和0.05（TNF阻滯劑）。
立即評(píng)估有血栓形成癥狀的患者，并在出現(xiàn)血栓形成癥狀的患者中停用托法替布。
應(yīng)避免將托法替布用于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者。
（注：如原批準(zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）