- 【藥品名稱】
通用名稱：甲磺酸齊拉西酮注射液
商品名稱：力復(fù)君安
英文名稱：Ziprasidone Mesylate injection
漢語(yǔ)拼音： Jiahuangsuan Qilaxitong zhusheye - 【成份】甲磺酸齊拉西酮
- 【性狀】本品為淺黃色的澄明溶液。
- 【適應(yīng)癥】
本品適用于治療精神分裂癥患者急性激越癥狀。 - 【規(guī)格】1ml:10mg（以齊拉西酮計(jì)）
- 【用法用量】肌肉注射:推薦劑量為每日10—20mg，最大劑量為每日40mg;如果每次注射10mg(一支)，可每隔2小時(shí)注射一次；如果每次注射20mg(二支)，可每隔4小時(shí)注射一次。尚未研究連續(xù)肌肉注射3天以上的療效和安全性，如需長(zhǎng)期治療，應(yīng)盡快改用口服鹽酸齊拉西酮片。
由于沒(méi)有評(píng)價(jià)精神病患者口服齊拉西酮后再肌注齊拉西酮的安全性，不推薦患者既口服又肌注齊拉西酮。
老年患者、肝功能或者腎功能損傷患者肌肉注射齊拉西酮的安全性尚未進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。腎功能損傷患者宜慎用。但不需根據(jù)性別和種族調(diào)整劑量。 - 【不良反應(yīng)】國(guó)外上市前臨床試驗(yàn)報(bào)道，肌注齊拉西酮急性治療期間，不良反應(yīng)類型和發(fā)生率≥1%見(jiàn)下表。肌注齊拉西酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5%)為頭痛(13%)，惡心(12%)和嗜眠(20%)。上市后的使用中觀察到的其他不良反應(yīng)上市后報(bào)告的、未在上面介紹的不良反應(yīng)包括下面這些不良反應(yīng)，根據(jù)發(fā)生率的定義，屬于罕見(jiàn)不良反應(yīng)(并且尚未確定與齊拉西酮治療的因果關(guān)系):心臟疾病:心動(dòng)過(guò)速、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(同時(shí)有很多混雜因素-參見(jiàn)注意事項(xiàng))。生殖系統(tǒng)和乳腺疾病:溢乳;神經(jīng)系統(tǒng)疾病:精神抑制藥惡性綜合征;精神疾病:失眠;皮膚及皮下組織疾病:過(guò)敏性反應(yīng)、皮疹;血管疾病:體位性低血壓。在中國(guó)進(jìn)行的驗(yàn)證性臨床研究中，經(jīng)判斷與齊拉西酮相關(guān)的不良事件共43例(98例次)，主要為嗜睡、心動(dòng)過(guò)速、活動(dòng)減少、頭昏、震顫和靜坐不能、肌強(qiáng)直。受試患者的呼吸、心率、血壓等生命體征無(wú)明顯變化，血、尿常規(guī)、肝功能、腎功能觀察到部分患者血象(白細(xì)胞升高)、肝功能(轉(zhuǎn)氨酶)、血糖、甘油三酯、乳酸脫氫酶、CK表現(xiàn)出升高趨勢(shì)，但經(jīng)研究者判斷臨床意義不大。心電圖異常改變齊拉西酮試驗(yàn)組出現(xiàn)16例，其中ST段降低2例，未采取措施，一例緩解，1例繼續(xù)存在;QT間期延長(zhǎng)1例，因失訪而不知道結(jié)局。
- 【禁忌】·QT間期延長(zhǎng)
齊拉西酮?jiǎng)┝恳蕾囆匝娱L(zhǎng)QT間期，并且已經(jīng)證實(shí)一些延長(zhǎng)QT間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有QT間期延長(zhǎng)病史的患者（包括先天性長(zhǎng)QT間期綜合征）、近期出現(xiàn)急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。
齊拉西酮禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長(zhǎng)QT間期的藥物、或者在處方信息中禁忌用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物合用。齊拉西酮不應(yīng)與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia 和 III 類抗心律失常藥、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等合用。
·對(duì)本品過(guò)敏的患者禁用。 - 【注意事項(xiàng)】1. 與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加。與安慰劑相比，與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。齊拉西酮未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病(見(jiàn)警示語(yǔ))。
2. 齊拉西酮治療引起QTc延長(zhǎng)，比四種對(duì)照藥物(利培酮﹑奧氮平﹑喹硫平和氟哌啶醇)對(duì)QTc的影響長(zhǎng)約9-14毫秒，但是比硫利噠嗪約短14毫秒。一些能延長(zhǎng)QT/QTc間期的藥物被認(rèn)為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(torsade de pointes)的發(fā)生及猝死有關(guān)。QT/QTc間期延長(zhǎng)與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的關(guān)系在QT/QTc間期增加幅度較大時(shí)(增加幅度超過(guò)20毫秒)比較明確，但是QT/QTc間期延長(zhǎng)幅度較小時(shí)，也會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或者在一些易感個(gè)體增強(qiáng)其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，比如有低鉀血癥﹑低鎂血癥或遺傳易感個(gè)體。盡管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常(torsade de pointes)，但因經(jīng)驗(yàn)太少，尚不能排除其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉西酮延長(zhǎng)QTc間期的作用較強(qiáng)，增加了治療過(guò)程中猝死的風(fēng)險(xiǎn)。這種可能性在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)予以高度重視。
3. 低血鉀或低血鎂能增加QT延長(zhǎng)和心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)。低血鉀/鎂的患者在治療前應(yīng)補(bǔ)充電解質(zhì)。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)。有嚴(yán)重心血管疾病病史的患者，如QT間期延長(zhǎng)﹑近期內(nèi)的急性心肌梗塞﹑失代償性心衰或者心律失常的患者，應(yīng)避免接受齊拉西酮治療。如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了持續(xù)性QTc >500 毫秒，應(yīng)停用齊拉西酮。
4. 服用齊拉西酮后出現(xiàn)了提示有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常發(fā)生的癥狀(如頭暈﹑心悸﹑昏厥等)的患者，醫(yī)生應(yīng)用Holter監(jiān)測(cè)法對(duì)患者作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
5. 惡性綜合征(NMS)已經(jīng)有報(bào)道抗精神病藥治療可以誘發(fā)一組致死性的復(fù)合癥狀群，統(tǒng)一命名為“惡性綜合征”(NMS)。NMS的臨床癥狀為、高熱﹑肌僵﹑精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(如、脈博不規(guī)律和血壓不穩(wěn)﹑心動(dòng)過(guò)速﹑出汗和心律失常);其他體征包括、肌酐磷酸酶升高﹑蛋白尿和急性腎衰。應(yīng)用齊拉西酮也有發(fā)生NMS的可能，NMS的處理包括、
(1)一旦發(fā)生應(yīng)立即停止抗精神病藥以及其他非必須使用的藥物治療。
(2)并進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥支持治療和密切監(jiān)測(cè)。
(3)如果合并其他嚴(yán)重軀體疾病，應(yīng)當(dāng)采取特殊的治療措施積極治療。目前對(duì)于NMS尚無(wú)公認(rèn)的特效治療方法。如患者恢復(fù)后需要再次使用抗精神病藥物，應(yīng)慎重考慮選擇適當(dāng)?shù)目咕癫∷幹委煛ｍ殞?duì)患者情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，因有報(bào)道有復(fù)發(fā)NMS的可能。
6. 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)使用齊拉西酮時(shí)應(yīng)采取盡可能減少TD發(fā)生的給藥方式。如果用齊拉西酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀或體征，應(yīng)考慮停藥;但有些患者即使出現(xiàn)該癥狀，仍需要繼續(xù)服用齊拉西酮治療。
7. 高血糖和II型糖尿病服用非典型抗精神病藥物的患者已報(bào)道出現(xiàn)高血糖癥，使用齊拉西酮的患者尚無(wú)高血糖癥和糖尿病的報(bào)道。但是尚不清楚齊拉西酮無(wú)此不良反應(yīng)報(bào)道是否僅與臨床使用尚少有關(guān)。
8. 皮疹、在齊拉西酮的上市前試驗(yàn)中，約5%的患者出現(xiàn)皮疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為1/6。皮疹的發(fā)生率與齊拉西酮的劑量有關(guān)，但是也可能是因?yàn)榛颊咻^長(zhǎng)時(shí)間接受高劑量藥物治療的緣故。幾例皮疹患者，出現(xiàn)了相關(guān)的全身癥狀和體征，如WBCs計(jì)數(shù)增加。絕大多數(shù)患者用抗組胺藥﹑類固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。出現(xiàn)不能確定病因的皮疹時(shí)，應(yīng)停用齊拉西酮。
9. 體位性低血壓、齊拉西酮可能引起一些患者發(fā)生體位性低血壓，出現(xiàn)頭暈﹑心動(dòng)過(guò)速﹑昏厥等，特別是在用藥初期和劑量調(diào)整期。這可能與齊拉西酮的α1-腎上腺素拮抗劑特性有關(guān)。齊拉西酮誘發(fā)昏厥的發(fā)生率為0.6%。有心血管病史(心肌梗塞﹑缺血性心臟病﹑心衰或傳導(dǎo)異常)﹑腦血管病史或易于出現(xiàn)低血壓的軀體疾病病史(脫水﹑血容量不足和服用抗高血壓藥)的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。
10. 癲癇、臨床試驗(yàn)期間，齊拉西酮誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為0.4%。造成癲癇的原因十分復(fù)雜，和其他抗精神病藥一樣，有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低(如阿爾茨海默病，即早老性癡呆)的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。在65歲以上的人群中，患有癲癇發(fā)生閾值降低的疾病比較普遍。
11. 吞咽困難、食管運(yùn)動(dòng)異常和誤吸均可能與服用抗精神病藥有關(guān)。有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用齊拉西酮和其他抗精神病藥。
12. 高催乳素血癥、與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高人體內(nèi)催乳素水平。約1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴性的，確診為乳腺癌的患者應(yīng)慎重考慮是否服用齊拉西酮。截至目前的臨床研究和流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發(fā)生無(wú)關(guān)?，F(xiàn)有的資料太少，還不適宜作出最后的結(jié)論。
13. 潛在損害認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能、齊拉西酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡。在4-6周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為14%和7%。在短期臨床試驗(yàn)中，因嗜睡導(dǎo)致脫落的患者比例為0.3%。服藥期間患者應(yīng)謹(jǐn)慎從事需要精神支配的活動(dòng)，如駕駛機(jī)動(dòng)運(yùn)輸工具或駕駛具有危險(xiǎn)性的機(jī)械，直到有理由確認(rèn)，齊拉西酮治療不會(huì)對(duì)上述活動(dòng)產(chǎn)生不良影響為止。
14. 陰莖異常勃起、上市前的資料中僅1例患者出現(xiàn)陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關(guān)系尚未確定。具有α-腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)陰莖異常勃起，本品可能具有誘發(fā)陰莖異常勃起的作用。
15. 體溫調(diào)節(jié)、盡管上市前沒(méi)有齊拉西酮影響體溫調(diào)節(jié)功能的報(bào)道，但由于抗精神病藥具有干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的能力，建議如果患者患有導(dǎo)致體溫升高的狀況時(shí)，如過(guò)度運(yùn)動(dòng)﹑暴露在極熱環(huán)境中﹑服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時(shí)，應(yīng)慎用齊拉西酮。
16. 自殺、精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)患者。處方齊拉西酮的藥量應(yīng)為有效控制癥狀的最小劑量，以降低藥物過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)。
17. 合并其他疾病患者的用藥、齊拉西酮用于治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)十分有限，還未系統(tǒng)評(píng)價(jià)在近期患有心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病患者中使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應(yīng)慎用齊拉西酮。 - 【孕婦及哺乳期婦女用藥】只有當(dāng)孕婦服藥的益處大于藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，齊拉西酮才可用于妊娠女性。目前尚不清楚齊拉西酮是否分泌入母乳中，服用齊拉西酮的婦女不應(yīng)哺乳。
- 【兒童用藥】?jī)和颊呤褂谬R拉西酮的安全性和療效尚未評(píng)估。
- 【老年用藥】應(yīng)降低起始劑量、緩慢調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測(cè)患者。
- 【藥物相互作用】1. 齊拉西酮不應(yīng)與延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。
2. 齊拉西酮主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與其他作用于中樞的藥物合用時(shí)應(yīng)十分謹(jǐn)慎。
3. 齊拉西酮可能誘發(fā)低血壓，因此可能會(huì)增強(qiáng)某些抗高血壓藥物的療效。
4. 齊拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動(dòng)劑的作用。
5.其他藥物對(duì)齊拉西酮的影響
·卡馬西平：卡馬西平為CYP3A4誘導(dǎo)劑，每天2次連續(xù)21天服用200mg卡馬西平，患者齊拉西酮的AUC降低約35%?？R西平劑量越高，齊拉西酮的AUC降得越多。
酮康唑：酮康唑?yàn)閺?qiáng)效CYP3A4抑制劑，患者每天服用400mg酮康唑，連續(xù)5天，齊拉西酮的AUC和Cmax增加約35-40%。其他CYP3A4抑制劑有相似的作用。
西米替丁：800mg西米替丁，每日一次，服用2天，對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
制酸劑：合用30ml抗酸劑(Maalox®)，對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
此外，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)入組的精神分裂癥患者進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和勞拉西泮合用，齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著性改變。齊拉西酮對(duì)其他藥物的影響體外試驗(yàn)表明，與主要經(jīng)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的藥物合用，齊拉西酮不會(huì)干擾其代謝。幾乎沒(méi)有因?yàn)橹脫Q作用而造成齊拉西酮與其他藥物間的相互作用。
鋰：齊拉西酮(40mg，BID)、與鋰(450mg，BID)合用7天，不會(huì)影響鋰的穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腎清除率。
口服避孕藥：齊拉西酮(20mg，BID)與口服避孕藥炔雌醇(0.03mg)和左炔諾孕酮(0.15mg)合用，不會(huì)影響這兩種口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)。
右美沙芬：與體外試驗(yàn)結(jié)果一致，一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，齊拉西酮不會(huì)改變CYP2D6的底物-右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過(guò)程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無(wú)顯著性改變。
- 【藥物過(guò)量】人體藥物過(guò)量經(jīng)驗(yàn)：在5400例患者或正常受試者參加的上市前的臨床試驗(yàn)中，偶然或有意過(guò)量使用齊拉西酮共10人，所有這些患者均完全恢復(fù)正常，未出現(xiàn)后遺癥。服最大劑量3240mg的患者僅出現(xiàn)如下不良反應(yīng)：輕度鎮(zhèn)靜、言語(yǔ)不清和一過(guò)性高血壓（200/95）。 上市后的使用中，報(bào)告的與齊拉西酮過(guò)量相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括：錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮，經(jīng)證實(shí)上市后服用最大劑量的過(guò)量患者有一例病例報(bào)告，劑量達(dá)12800mg，出現(xiàn)了錐體外系癥狀和QTc間期延長(zhǎng)達(dá)446毫秒，但未發(fā)生心臟方面后遺癥。 過(guò)量處理：一旦出現(xiàn)急性過(guò)量，建立并保持通風(fēng)，確保氧氣充足。可以靜脈輸液或洗胃（如果患者不清醒，可插管，插管后洗胃），考慮瀉藥與活性炭一起使用。過(guò)量用藥后可能出現(xiàn)頭頸部感覺(jué)遲鈍、癲癇發(fā)作或張力障礙反應(yīng)，這可能導(dǎo)致吸入風(fēng)險(xiǎn),誘發(fā)嘔吐。 立即監(jiān)測(cè)心血管功能并持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。如果服藥治療心律失常，需謹(jǐn)慎應(yīng)用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因?yàn)槔碚撋线@些藥物可能增加齊拉西酮致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。 采取適當(dāng)?shù)拇胧?，如靜脈輸液的方式處理低血壓和循環(huán)衰竭，如果使用擬交感神經(jīng)藥物改善血管功能，就不能使用腎上腺素和多巴胺，因?yàn)棣?激動(dòng)作用加上齊拉西酮的α1拮抗作用可能加劇低血壓。同樣地，溴芐胺（抗心律失常藥）的?腎上腺素阻斷特性可能會(huì)協(xié)同齊拉西酮的這方面作用，也可能加重低血壓，使問(wèn)題復(fù)雜化。 對(duì)嚴(yán)重的錐體外系癥狀，可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過(guò)量時(shí)，無(wú)特殊的解毒藥,也不能透析?？梢钥紤]使用多種藥物進(jìn)行對(duì)癥處理。應(yīng)密切進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察和監(jiān)測(cè)，直到患者康復(fù)。
- 【藥理毒理】藥理作用：
齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2c、5HTlA、5HT1D、a1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力，對(duì)包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體／結(jié)合位點(diǎn)未見(jiàn)親和力。齊拉西酮對(duì)D2、5HT2A、5HTlD受體具有拮抗作用，對(duì)5HTlA受體具有激動(dòng)作用。齊拉西酮能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。
與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機(jī)制不明確。研究認(rèn)為其抗精神分裂癥作用可能是通過(guò)對(duì)D2和5HT2受體的拮抗作用來(lái)發(fā)揮的，對(duì)其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和副作用的原因。對(duì)H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因，對(duì)a1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。
毒理研究：
·遺傳毒性：Ames試驗(yàn)中，在無(wú)代謝活化時(shí)齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變率升高。小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
·生殖毒性：SD大鼠在齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0～160mg／kg／天(按mg／m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg／天的0.5～8倍)時(shí)可見(jiàn)交配時(shí)間延長(zhǎng)，在劑量為160mg/kg／天時(shí)生育力降低，在劑量為40mg／kg／天時(shí)對(duì)生育力未見(jiàn)影響。雄性大鼠在劑量為160mg／kg／天時(shí)與未給藥雌性大鼠交配后，未見(jiàn)生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對(duì)雌性大鼠的生育力有影響。在一項(xiàng)周期為6個(gè)月的大鼠試驗(yàn)中，給藥劑量為200mg／kg(按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg／天的10倍)，未見(jiàn)對(duì)睪丸的影響。
大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10～160mg/kg／天:可見(jiàn)胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見(jiàn)畸形，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為5mg／kg／天。在劑量為40和160mg/kg時(shí)可見(jiàn)母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮30mg/kg／天(按mg／m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg／天的3倍)可見(jiàn)胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為10mg／kg／天。
大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮10mg/kg／天(按mg／m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg／天的0.5倍)或更高劑量，死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前4天存活動(dòng)物數(shù)減少。在劑量為5mg/kg／天(按mg／m2推算相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg／天的0.2倍)時(shí)，可見(jiàn)子代動(dòng)物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。
·致癌性：Long Evans大鼠和CD-l小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg／天或50、100、200mg／Kg／天(按mg／m2推算，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg／天的0.l～0.6倍和l～5倍)，連續(xù)24個(gè)月，與對(duì)照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見(jiàn)垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴性增加。嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予其他抗精神病藥物可見(jiàn)垂體和乳腺增生，認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100、200mg/kg／天，連續(xù)1個(gè)月，可見(jiàn)雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠無(wú)影響。大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見(jiàn)催乳素改變。嚙齒類動(dòng)物中催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌月中瘤對(duì)人體用藥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。 - 【藥代動(dòng)力學(xué)】國(guó)外研究表明:單劑肌注齊拉西酮的生物利用度為100％，達(dá)峰時(shí)間為60分鐘或更早，平均半衰期(T1／2)為2—5小時(shí)。采用增加劑量方式和連續(xù)肌注3天觀察，未出觀蓄積。盡管對(duì)肌注齊拉西酮的代謝和消除未作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，肌注齊拉西酮應(yīng)與其口服制劑的代謝途徑相同。口服齊拉西酮后充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液(<1％)和糞便(<4％)排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要可循環(huán)代謝產(chǎn)物:苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別約為20％和66％，血清中原形齊拉西酮約為44％。離體人肝細(xì)胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成S-甲基-二氫齊拉西酮。離體人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4，CYPlA2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，低于l／3的齊拉西酮經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝消除，約2／3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對(duì)醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。
特殊人群
年齡、性別和種族對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。不需據(jù)此調(diào)整劑量。
煙:群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸煙和不吸煙對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
未系統(tǒng)評(píng)價(jià)老年患者、肝損傷和腎損傷患者肌注齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)的差異，腎損傷患者肌注齊拉西酮宜慎重。 - 【貯藏】遮光，密閉保存。
- 【包裝】4支/盒
- 【有效期】暫定18個(gè)月。
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
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