- 【藥品名稱】
通用名稱：阿德福韋酯片
英文名稱：Adefovir Dipivoxil Tablets
漢語(yǔ)拼音：Adefuweizhi Pian - 【成份】本品主要成份為阿德福韋酯。
- 【性狀】本品為薄膜衣片, 除去包衣后顯白色或類白色。
- 【適應(yīng)癥】
本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/li> - 【用法用量】本品用于成人(18-65歲)患者，必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。腎功能正常的患者：本品的推薦劑量為每日1次，每次10 mg，飯前或飯后口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過(guò)推薦劑量使用?；颊邞?yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個(gè)月1次。腎功能損害的患者：阿德福韋經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率≥50ml/分的患者不需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率<50ml/分的患者的給藥間期的詳細(xì)調(diào)整方案如下：肌酐清除率為20-49ml/分者，推薦劑量10mg，給藥間期每48小時(shí)1次；肌酐清除率為10-19ml/分者，推薦劑量10mg，給藥間期每72小時(shí)1次；血液透析的患者在透析后給予10mg，每7天1次（推薦的給藥方案來(lái)自每周3次高流量透析的研究結(jié)果）。肝臟功能損害的患者肝臟功能損害患者不需要調(diào)整用藥方案。
- 【不良反應(yīng)】國(guó)外臨床研究中常見(jiàn)不良反應(yīng)為乏力、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。國(guó)內(nèi)臨床研究中不良反應(yīng)為尿RBC異常(5.1%)、血WBC減少(3.4%)、肌酸磷酸激酶升高（2.6%）、皮疹（2.5%）、脫發(fā)（1.7%）、尿WBC異常(1.7%)、尿蛋白異常（1.7%）、血小板減少(1.7%)、血RBC減少（0.8%）；頭痛（1.7%）、全身酸痛（0.9%）、腹瀉（0.9%）、失眠（0.8%）。絕大多數(shù)均為輕或中度。
- 【禁忌】本品禁止用于已證實(shí)對(duì)本品的任何組分過(guò)敏的病人。
- 【注意事項(xiàng)】1．病人停止乙肝治療會(huì)發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能至少數(shù)月，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療。2．對(duì)于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。3．使用阿德福韋酯治療前，應(yīng)對(duì)所有病人進(jìn)行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會(huì)對(duì)慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會(huì)出現(xiàn)HIV耐藥。4．HIV的患者在單獨(dú)使用核苷類似物或與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療時(shí)，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒及伴肝臟脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大的報(bào)道，包括個(gè)別致死病例。這些病例絕大多數(shù)為女性。肥胖和長(zhǎng)期核苷暴露可能是危險(xiǎn)因素。任何有確切肝病危險(xiǎn)因素的患者，在使用核苷類似物時(shí)都必須給予注意 ；但是，在無(wú)確切危險(xiǎn)因素的患者中也有病例報(bào)告。任何患者在出現(xiàn)提示乳酸酸中毒或明顯肝臟毒性的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果時(shí)（甚至可能包括無(wú)明顯轉(zhuǎn)氨酶升高的肝腫大和脂肪變性），都必須暫停阿德福韋酯的治療。5．因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的危險(xiǎn)性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
- 【孕婦及哺乳期婦女用藥】生育能力動(dòng)物研究表明, 阿德福韋酯對(duì)雄性和雌性動(dòng)物的生育能力沒(méi)有影響(見(jiàn)【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒(méi)有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動(dòng)物研究表明有生殖毒性(見(jiàn)【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應(yīng)權(quán)衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對(duì)HBV母嬰傳播的作用目前還沒(méi)有資料。因此, 應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對(duì)嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫, 以防止新生兒感染HBV。因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險(xiǎn)性尚不明確, 所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。哺乳期哺乳期目前還不知道阿德福韋是否會(huì)分泌到人的乳汁中。所以應(yīng)當(dāng)告戒正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。
- 【兒童用藥】阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用于兒童和青少年。
- 【老年用藥】阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。
- 【藥物相互作用】阿德福韋酯在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時(shí)（＞4000倍），阿德福韋對(duì)任何一種下列常見(jiàn)的人體CYP450酶都無(wú)抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導(dǎo)CYP450酶。根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導(dǎo)與其它藥物發(fā)生相互作用的可能性很小。阿德福韋通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性都不改變。10mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，因?yàn)閮煞N藥物競(jìng)爭(zhēng)同一消除途徑，可能會(huì)引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。
- 【藥物過(guò)量】癥狀和體征 大劑量本品(250mg和500mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高 25～50倍)連續(xù)14天用于HIV陽(yáng)性的患者后有輕到中度的胃腸道反應(yīng)。治療 如果發(fā)生藥物過(guò)量，必須監(jiān)測(cè)患者是否有中毒的證據(jù)，必要時(shí)采取標(biāo)準(zhǔn)的支持療法?？梢酝ㄟ^(guò)血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經(jīng)體重校正后的血液透析清除率中位數(shù)為104ml/分。尚未進(jìn)行腹膜透析清除阿德福韋的研究。
- 【藥理毒理】作用機(jī)制阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥物。阿德福韋酯在體內(nèi)代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。耐藥性對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9%。交叉耐藥性在HBV DNA多聚酶基因上含對(duì)拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為4.3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對(duì)阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低3倍。毒理研究慢性毒性：在動(dòng)物試驗(yàn)中，以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘苑磻?yīng)。在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細(xì)胞瘤試驗(yàn)中（有或無(wú)代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。阿德福韋在未經(jīng)代謝活化的人外周血淋巴細(xì)胞體外試驗(yàn)中能誘導(dǎo)染色體畸變。在體內(nèi)的小鼠微核化實(shí)驗(yàn)中, 阿德福韋無(wú)染色體斷裂作用; 在采用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸桿菌的Ames細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)中(經(jīng)過(guò)或未經(jīng)代謝活化的情況下), 阿德福韋無(wú)致突變性。生殖毒性：當(dāng)暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時(shí)，未見(jiàn)對(duì)大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見(jiàn)胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時(shí)（相當(dāng)于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時(shí)未見(jiàn)不良影響。致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當(dāng)于人治療劑量時(shí)暴露量的10倍和4倍時(shí)，未見(jiàn)致癌作用。
- 【藥代動(dòng)力學(xué)】據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動(dòng)力學(xué)相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58～4.00h（中值=1.75h）阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/ml。AUC0-∞為220±70.0 ng·h/ ml。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65 h。阿德福韋在濃度范圍為0.1～25ug/ml時(shí)體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9ml/kg?？诜o藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋?？诜⒌赂ｍf酯10mg穩(wěn)態(tài)24 h從尿中回收阿德福韋45%。健康國(guó)內(nèi)受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結(jié)果分別為：AUC0-t為（282.92±69.66）ng·h/ml；AUC0-∞為（293.18±75.61）ng·h/ml；Cmax為（23.47±5.46）ng/ml；Tmax為（1.45±0.95）h；T1/2為（13.17±1.89）h。且服用劑量與AUC呈良好的線性關(guān)系, 多次給藥后體內(nèi)無(wú)藥物蓄積現(xiàn)象。輕度腎損害（肌酐清除率≥50ml/min）對(duì)阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50ml/min）或腎病末期病人需進(jìn)行血液透析和調(diào)整服藥間隔（見(jiàn)下表）。
計(jì)算的肌酐清除率（ml/min） 需進(jìn)行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10 10mg/7天
10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天
中度和重度肝損害對(duì)阿德福韋酯的藥代動(dòng)力學(xué)影響不大，不需調(diào)整劑量。食物不影響阿德福韋的藥代動(dòng)力學(xué)。 - 【貯藏】遮光, 密封, 在25℃以下干燥處保存。
如有問(wèn)題可與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系
位置：